Fenyloketonuria

Fenyloketonuria PKU to choroba spowodowana niedoborem hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH) odpowiedzialnej za konwersję fenyloalaniny do tyrozyny, Niemożność zdegradowani jej powoduje że u chorych-głównie w moczu i surowicy oraz innych płynach ustrojowych-gromadzi się nadmiar nie zmetabolizowanej fenyloalaniny i jej zbędnych metabolitów ( kwas fenylopirogronowy, kwas fenylomlekowy, i fenylooctowy ). U osób zdrowych ¾ fenyloalaniny przekształca się w tyrozynę a jej pozostała część włączana jest do białek. U chorych zablokowanie torów metabolizmu prowadzi do 20-krotnie większego stężenia aminokwasu w organizmie. W dalszej perspektywie prowadzi to do uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego i upośledzeń umysłowych, oraz jasnej karnacji chorych dzieci. Nie leczone poza wyraźnym upośledzeniem umysłowym charakteryzują się również drażliwością i przygnębieniem co znika po zastosowaniu odpowiedniego leczenia ( dieta ).
Fenyloketonuria jest przekazywana przez geny autosomalne jako cecha recesywna. Heterozygoty, które stanowią około1,5% przeciętnej populacjji są z pozoru normalne. Jednakże również charakteryzują się zmniejszonym stężeniem hydroksylazy fenyloalaninowej we krwi, co jest jednoznaczne z podwyższonym poziomem fenyloalaniny w organizmie.

Fragment genomu odpowiedzialny za syntezę PAH (długie ramię chromosomu 12) składa się z 13 egzonów ( 57 – 892 pz ) i 12 intronów ( 1 – 24 tys pz ). Klasyczna fenyloketonuria związana jest z zamianą argininy na tryptofan, wywołana substytucją cytozyny na tyminę w egzonie 12. Znaleziono także inne mutacje niż punktowe np. m. translacyjne, które są przyczyną fenyloketonurii. Polegają one na zaburzeniach w przebiegu translacji białek.

Gen, który koduje ten enzym położony jest na ramieniu chromosomu 12 i ulega ekspresji w wątrobie. Zacznie uniemożliwia to wykrycie choroby przy zastosowaniu klasycznych metod diagnostyki prenatalnej, które głównie polegają na poszukiwaniu wadliwych białek w hodowlach komórek płodu, komórek trofoblastu i komórek z płynu owodniowego. Inną, prostą metodą jest test Guthriego stosowany bezpośrednio po urodzeniu dziecka lub w pierwszych dniach życia. Obecnie najczęściej wykonuje się próbę polegającą na wprowadzeniu aminokwasu do krwi badanego i obserwację rozkładu tejże substancji przez hydroksylazę. U dziecka pozytywnie zdiagnozowanego należy niezwłocznie wprowadzić dietę ubogą w fenyloalaninę. Musi ona zawierać jej dokładnie tyle ile organizm potrzebuje do wzrostu i wymiany w białka, aby uniknąć niedorozwoju umysłowego wywołanego toksynami nieodwracalnie uszkadzającymi tkankę mózgu. Dzieci rodzą się normalne, ale poważne ułomności ujawniają się przed upływem roku gdy choroba jest nie leczona.

Fenyloalanina – aninokwas aromatyczny, ściśle egzogenny. Zasadnicze przemiany polegają na utlenianiu pierścienia aromatycznego z udziałem 4-monooksygenazy fenyloalaninowej w obecności tlenu cząsteczkowego wskutek czego powstaje tyrozyna i H2O. W świecie zwierzęcym służy ona do biosyntezy ubichinonu.

Około 1% ogółu pacjentów w zakładach chorób umysłowych to osoby cierpiące na fenyloketonurię. Mózg chorych ma mniejszą masę. Otoczka mielinowa jest źle wykształcona. Połowa chorych umiera przed 20 rokiem życia. ¾ przed 30tym. Przeciętny współczynnik inteligencji u chorych u których leczenie rozpoczęto zaraz po urodzeniu wynosi 93, natomiast w grupie kontrolnej, gdzie leczenie rozpoczęto po roku 53. Występowanie 1:20 000 noworodków.