I
Akcja powieści rozgrywa się w algierskim mieście Oranie w roku 194… Jest to zwyczajne miasto, którego życie nagle zaczyna się zmieniać, gdy doktor Bernard Rieux odkrywa martwe szczury. Początkowo zarówno on, jak i inni mieszkańcy nie przywiązują większej wagi do tego zjawiska. Dozorca kamienicy podejrzewa, że jest to żart wyrostków. Rieux nie zwraca na to większej uwagi, koncentrując się na pożegnaniu swojej żony, która wyjeżdża do sanatorium. Wkrótce po wizycie u doktora Ramberta, dziennikarza francuskiego przybyłego do Oranu, by napisać ankietę o życiu Arabów, Rieux zaczyna dostrzegać, że problem martwych szczurów narasta. W ciągu kilku dni liczba martwych gryzoni gwałtownie wzrasta, co zaczyna niepokoić mieszkańców. Nagle jednak szczury przestają się pojawiać, a ludzie zaczynają cierpieć na dziwne objawy: bóle głowy, gorączkę i obrzęki pachwin. W tym czasie Rieux i jego znajomy, Grand, ratują Cottarda, rzezimieszka, który próbował popełnić samobójstwo. Niedługo potem umiera dozorca Michel, a liczba osób z gorączką zaczyna gwałtownie rosnąć. Rieux konsultuje się z innymi lekarzami i odkrywa, że miasto opanowała epidemia dżumy. Na jego wniosek władze ogłaszają stan wyjątkowy, zamykają bramy miasta, a szpitale zaczynają zapełniać się chorymi.
II
Ogłoszenie stanu wyjątkowego i zamknięcie miasta zaskakuje mieszkańców. Nie mogą spotykać się z bliskimi, którzy przebywają poza granicami miasta, a kontakt zewnętrzny jest ograniczony – nie działa poczta, nie kursują pociągi, a port zostaje zamknięty. Wszyscy, niezależnie od statusu społecznego, zaczynają odczuwać skutki izolacji. Nawet osoby przebywające w Oranie przypadkowo, jak dziennikarz Rambert, nie mogą opuścić miasta. Dżuma zbiera coraz większe żniwo, a liczba ofiar wzrasta do pięciuset tygodniowo. Rieux, który odmówił Rambertowi pomocy w opuszczeniu miasta, poświęca się opiece nad chorymi, odwiedzając ich w szpitalach i domach, często izolując ich od rodzin. Kościół organizuje tydzień modlitw, a ojciec Paneloux wygłasza kazanie, w którym przedstawia dżumę jako karę za niemoralność mieszkańców. W międzyczasie Rambert podejmuje próby ucieczki, a Grand pracuje nad swoją powieścią. Władze decydują o wybiciu kotów i psów, by zapobiec rozprzestrzenianiu się zarazy, a Tarrou organizuje oddziały sanitarne, które mają pomagać w walce z epidemią. Tymczasem lekarz Castel próbuje wynaleźć surowicę. Rambert, choć początkowo nie chciał angażować się w walkę z dżumą, zaczyna rozważać zmianę decyzji po rozmowie z Tarrou.
III
W sierpniu upały i silne wiatry powodują dalsze rozprzestrzenianie się choroby. Mieszkańcy Oranu zaczynają uświadamiać sobie, że dżuma dotyczy wszystkich. Ludzie zamykają się w domach, a niektórzy nawet podpalają swoje mieszkania w nadziei na oczyszczenie ich z zarazków. Władze muszą grozić więzieniem, by zapobiec dalszym podpaleniom. Narastająca obcość i izolacja prowadzą do aktów desperacji – mieszkańcy próbują uciekać z miasta, plądrują opuszczone domy, a pogrzeby odbywają się w pośpiechu, często bez udziału rodziny. Brak miejsc na cmentarzach zmusza do grzebania zmarłych w zbiorowych mogiłach. W tym czasie ludzie tracą zdolność do odczuwania emocji, a miłość, przyjaźń i współczucie stają się rzadkością.
IV
Rieux jest coraz bardziej wyczerpany swoją pracą, a jego przyjście do domów chorych kojarzy się już tylko ze śmiercią. Otrzymuje też informację, że jego żona jest ciężko chora. Jedynie Cottard, czerpiący korzyści z panującej sytuacji, nie czuje zmartwienia. Rambert, który miał szansę na ucieczkę, ostatecznie decyduje się zostać i pomagać w walce z chorobą. Doktor Castel wynajduje serum i próbuje je zastosować na synu sędziego Othona, ale niestety dziecko umiera w męczarniach. Świadkiem tej tragedii jest ojciec Paneloux, który zmienia swoje podejście do choroby i wygłasza drugie, bardziej łagodne kazanie. Paneloux wkrótce sam umiera, a liczba nowych przypadków dżumy zaczyna maleć. Grand, który również zachorował, wraca do zdrowia dzięki zastosowaniu surowicy, a na ulicach pojawiają się znów żywe szczury.
V
Z czasem sytuacja w mieście zaczyna wracać do normy, a mieszkańcy odzyskują nadzieję i radość życia. Jednak Cottard, obawiając się powrotu do normalności, popada w panikę. Tarrou, który przez cały czas walczył z epidemią, nieoczekiwanie zapada na chorobę i umiera. W tym samym czasie Rieux otrzymuje wiadomość o śmierci swojej żony, co sprawia, że czuje się, jakby przegrał walkę z dżumą. Ostatecznie bramy miasta zostają otwarte, a Oran ponownie łączy się ze światem. Cottard, w przypływie szaleństwa, zamyka się w mieszkaniu i zaczyna strzelać do mieszkańców. Zostaje aresztowany przez policję. W końcowej scenie okazuje się, że to Rieux był narratorem opowieści, relacjonującym wydarzenia, których był świadkiem i uczestnikiem.
