Odporność nieswoista jest wrodzona, uwarunkowana genetycznie. Cechuje ją brak swoistości rozpoznania antygenu oraz pamięci o nim. Związana jest z obecnością różnorodnych barier anatomicznych i fizjologicznych, z którymi współdziałają bariery biologiczne, chemiczne oraz immunologiczne. Mechanizmy odporności nieswoistej są mniej precyzyjne, ale reagują szybko, stanowiąc pierwszą linię obrony organizmu. Znajdujące się w płynach ustrojowych i narządach limfatycznych komórki żerne w sposób niespecyficzny niszczą drobnoustroje na drodze fagocytozy, natomiast limfocyty zwane naturalnymi zabójcami (NK) zabijają komórki bez wcześniejszego kontaktu z antygenem na podstawie obecności przeciwciał obecnych na komórkach, a skierowanych przeciwko ich własnym antygenom. Na odporność nieswoistą składa się też aktywność pewnych układów enzymatycznych we krwi, m.in. tzw. układ dopełniacza, który funkcjonuje też w ramach odporności typu swoistego.
Obecne w organizmie bariery odgraniczają go od środowiska zewnętrznego.
Barierami anatomicznymi, chroniącymi w sposób mechaniczny, są układ powłokowy (np. skóra) oraz błony śluzowe układów pokarmowego, oddechowego, moczowo-płciowego.
Barierami fizjologicznymi są np. odruch kaszlu, biegunka, wymioty, łzawienie, także stan zapalny i podwyższenie temperatury ciała.
Bariery chemiczne stanowią różne substancje niszczące drobnoustroje w sposób nieswoisty. Należą do nich: lizozym (białko zawarte w łzach, ślinie, śluzie), interferon (substancja białkowa uwalniana przez makrofagi zarażone wirusem), substancje nadające kwaśne pH w soku żołądkowym, łoju, pocie, śluzie pochwy, ponadto kwas mlekowy i NaCl zawarte w pocie.
Barierę biologiczną stanowi symbiotyczna flora bakteryjna utrudniająca rozwój drobnoustrojów.
Barierą immunologiczną są komórki fagocytarne oraz wymieniony interferon.