Wybrany na króla i wielkiego księcia litewskiego w 1529, koronowany w 1530, za życia króla Zygmunta I Starego. W latach 1543–48 z jego polecenia zarządzał Litwą. Władzę w państwie przejął po śmierci ojca w 1548. W 1547 zawarł potajemnie ślub z Barbarą Radziwiłłówną. Mimo protestów szlachty i duchowieństwa doprowadził do jej koronacji na królową w 1550. Kontynuował sojusz z Habsburgami (traktat 1549). Zaangażował się w latach 1558–70 w konflikt z Rosją, Danią i Szwecją o ziemie Zakonu Kawalerów Mieczowych (Inflanty). Miały się one stać lennem Rzeczypospolitej na mocy układu zawartego w 1561 z Gotthardem Kettlerem, ostatnim mistrzem Zakonu. Ostatecznie po rozejmie w Szczecinie w 1570 udało mu się zachować większą część Inflant. Do 1562 opierał swe rządy na magnaterii. Następnie poparł ruch egzekucyjny i w latach1562–69 pomógł wprowadzić reformy państwa, m.in. egzekucję dóbr królewskich (królewszczyzn). Doprowadził do zawarcia unii lubelskiej w 1569, która trwale związała Polskę i Litwę. Tuż przed jej podpisaniem włączył do Korony Podlasie, Wołyń i Ukrainę. Mecenas nauki, kultury i sztuki. W czasie jego panowania trwał „złoty wiek” Rzeczypospolitej.
Wielkich rzeczy, które na wieki trwać mają, nie godzi się wprowadzać siłą.
Zygmunt II August II