Pierwsza wyprawa
3 sierpnia 1492 trzy karawele - Santa Maria (280 ton), Pinta (240 ton) i Ni?a (100 ton), na których przebywało łącznie około 90 ludzi, wyruszyły z Kadyksu. Po krótkim postoju na Wyspach Kanaryjskich wyprawa podążyła na nieznany zachód. Po ponad dwumiesięcznej żegludze, podczas której zaczęło dochodzić do głosu zniecierpliwienie, 12 października o drugiej nad ranem jeden z marynarzy Rodrigo de Triana dostrzegł ląd. Wyprawa wylądowała na Watling (Guenehani), niewielkiej wyspie grupy Bahama. Na Watling doszło do pierwszego spotkania z krajowcami. Zauważono u nich złote ozdoby. Indagowani o pochodzenie złota wskazali kierunek na południe. Wnioskując z tego, iż znajduje się na północ od głównego lądu, Kolumb obrał nowy kurs na południowy zachód i 28 października odkrył Kubę, a 6 grudnia Haiti (Hispaniolę), którą to wyspę, urzeczony jej pięknem, wybrał na swoją kwaterę. Gdy okręt flagowy Santa Maria uległ rozbiciu, a w czasie burzy stracono kontakt z Pintą, Kolumb na Ni?i, postanowił osobiście dostarczyć wiadomość o odkryciu drogi do Azji na dwór królewski. 16 grudnia pozostawiwszy w ufortyfikowanym forcie na Hispanioli 43 ochotników z załogi, wypłynął w drogę powrotną. 21 marca zawinął do portu w Sewilli skąd w triumfalnym pochodzie udał się na dwór królewski do Barcelony. W czasie spotkania z parą królewską Ferdynandem i Izabelą roztoczył przed nimi wizję bogactwa, jakie miało spłynąć na Hiszpanię, gdy akcja odkrywcza będzie kontynuowana. Doprowadziło to do prawdziwej gorączki odkrywczej, której kolejnym epizodem była druga wyprawa Kolumba.
Druga wyprawa
Jeszcze tego samego roku w olbrzymim pośpiechu zorganizowano kolejną wyprawę, której dowódcą został Kolumb. Wzięło w niej udział 1500 osób, podróżujących flotyllą 17 statków. Chętnych było tak wielu, że trzeba było dokonać selekcji. Ostatecznie wybrano grupę, w której znaleźli się, obok poszukiwaczy przygód i łatwego bogactwa, misjonarze pragnący nawracać pogan. Obok pospolitych łotrów, idealiści.
Wyprawa wyruszyła 25 września 1493. Tym razem Kolumb wybrał bardziej południową trasę i w związku z tym ląd osiągnął w okolicy Małych Antyli. Odkrył kolejno wyspy Dominikę, Marię Galante, Gwadelupę, Antiquę i Portoryko. 22 listopada Kolumb ponownie dotarł na Haiti, by przekonać się, że z zostawionych tam ludzi nikt nie przetrwał. Jak się domyślono, wszyscy wyginęli w walce z krajowcami - Indianos (Indianami). W dalszej podroży Kolumb popłynął wzdłuż południowych wybrzeży Kuby i odkrył Jamajkę.
Tymczasem jednak autokratyczne i bezwzględne postępowanie Kolumba zraziło do niego dużą cześć załogi. Wielu zniechęconych trudami i brakiem legendarnego bogactwa odłączyło się od wyprawy i rozpoczęło poszukiwania na własną rękę. Inni powrócili do Hiszpanii zanosząc wiele skarg na Kolumba. Wpływowi wrogowie Kolumba postulowali, by zabrać przyznane mu wcześniej przywileje, a na jego miejsce mianować królewskiego namiestnika nowo odkrytych ziem. W tej sytuacji Kolumb 19 marca wyruszył w drogę powrotną do Hiszpanii, gdzie przybył 11 czerwca. Na dworze zdołał oczyścić się ze stawianych mu zarzutów, uzyskał potwierdzenie wcześniejszych przywilejów oraz przyrzeczenie zorganizowania kolejnej, trzeciej wyprawy.
Trzecia wyprawa
Mimo że Kolumb odzyskał swoje przywileje, nie zdołał w pełni odbudować zaufania, jakim go wcześniej darzono. Na zorganizowanie następnej, trzeciej wyprawy, musiał czekać aż do 1498 roku. 30 maja wyruszył sześcioma statkami na zachód. Trzy statki odesłał prosto na Haiti, podczas gdy pozostałymi popłynął na południowy zachód w nadziei na odnalezienie upragnionych Indii. W czasie tej wyprawy po raz pierwszy osiągnął kontynentalną cześć Ameryki. Do brzegu dotarł na południe od ujścia Orinoko. Płynąc dalej na zachód, wzdłuż wybrzeża, odkrył wyspę Trynidad. Następnie zwrócił się na północy zachód i pożeglował na Haiti, gdzie w międzyczasie założone zostało pierwsze hiszpańskie stałe osiedle w Indiach Zachodnich, Santo Domingo.
Stosunki w hiszpańskiej społeczności w Santo Domingo nie były dobre. Autokratyczny Kolumb faworyzował swoich ludzi, w szczególności swojego syna - Diego. Doszła do tego niewątpliwa frustracja z powodu braku poważniejszych sukcesów ekonomicznych wypraw i trudności w stosunkach z krajowcami. Podobnie jak w czasie drugiej wyprawy, wiadomości o problemach dotarły do korony. Tymczasem postanowiono działać bardziej zdecydowanie. W czerwcu 1500 wysłano na zachód Franciszka Bobadilla, którego obdarzono szerokimi pełnomocnictwami. Po zapoznaniu się z sytuacją na Haiti, polecił on aresztować Kolumba i jego syna, i w kajdanach wysłać ich do Hiszpanii. Na miejscu Kolumb ponownie zdołał oczyścić się z zarzutów i powrócić do łask królewskiej pary. Wynikiem tego była czwarta i ostatnia wyprawa Kolumba do Ameryki.
Czwarta wyprawa
9 maja 1502 flotyllą złożoną z czterech okrętów i w towarzystwie 150 osób załogi Kolumb ponownie wyruszył na zachód. Tym razem sytuacja była paląca. W miedzyczasie Vasco da Gama odkrył drogę do Indii wokół kontynentu afrykańskiego. Kolumbowi pilnie potrzebny był sukces udowadniający, że droga na zachód jest krótsza, wygodniejsza i bezpieczniejsza. Zamierzeniem Kolumba było znalezienie przejścia na wody, które ostatecznie miały go doprowadzić do Indii. Spodziewał się go na zachód od Kuby. Tam właśnie skierował się w swej wyprawie. Płynąc w tym kierunku dotarł do wybrzeży Hondurasu i Wybrzeża Moskitów. Tam od krajowców dowiedział się o ?wielkim morzu? (Ocean Spokojny) leżącym dalej na zachód, lecz mimo usilnych prób nie zdołał odnaleźć wodnego przejścia na ten akwen. Straciwszy dwa z czterech statków, zrezygnowany powrócił na Kubę, a następnie na Jamajkę. Tam został zmuszony do osadzenia pozostałych statków na mieliźnie. Materiały pochodzące ze zniszczonych statków zostały użyte do budowy umocnionego osiedla. Jeden z towarzyszy Kolumba, Diego Mendez, na indiańskiej łodzi wyruszył po pomoc rozbitkom. Jednak dopiero po wielomiesięcznym błądzeniu zdołał dotrzeć na Haiti, skąd sprowadził pomoc. W międzyczasie Kolumb ciężko zachorował i w takim stanie odtransportowano go do Hiszpanii, gdzie przybył 25 listopada 1504.