Geny a nowotwory

Nowotwory powstają głównie wskutek szeregu modyfikacji zachodzących w informacji genetycznej dotyczącej regulacji prawidłowego rozwoju i różnicowania się komórek.

Proces nowotworzenia może być regulowany na dwa sposoby: stymulujący lub hamujący namnażanie i wzrost. Aby powstał nowotwór, muszą zajść mutacje, które spowodują wzmożoną aktywność genów stymulujących namnażanie komórek, lub takie, które zdezaktywują geny hamujące ich wzrost.

Geny odpowiedzialne za prawidłowy wzrost komórek to protoonkogeny, kodujące białka regulujące proliferację i różnicowanie się komórek.

Protoonkogeny po zajściu mutacji stają się onkogenami, które biorą udział w transformacji nowotworowej.

Do powstawania onkogenów mogą prowadzić różnego typu mutacje powodujące zmianę aktywności, ilości lub miejsca i czasu ekspresji kodowanego białka.

Mutacje te mogą:

 mieć charakter punktowy wiążący się ze zmianą sekwencji białka

 polegać na rearanżacji chromosomowej (translokacja protoonkogenów w pobliże enhancerów lub fuzja fragmentów genów)

 polegać na amplifikacji protoonkogenu.

Poza tym może zajść rekombinacja DNA retro wirusowego z protoonkogenem, co przynosi efekty podobne do rearanżacji chromosomowej.

RYS page 1279 mol biol of the cell, przykład 1278 fig 24-25

Wymienione powyżej mutacje można przypisać niekiedy konkretnemu typowi raka. Mamy z tym do czynienia w przypadku chromosomu Philadelphia (nazwa pochodzi od miasta, w którym odkryto tę zależność), który jest związany z występowaniem przewlekłej białaczki szpikowej. Mutacja w wyniku, której pojawia się ten chromosom jest przykładem fuzji fragmentów chromosomów. Chromosom Philadelphia powstaje na skutek wymiany pomiędzy długimi ramionami chromosomów 22 i 9.

FIG 24-25 page 1279 mol biol of the cell

Białka kodowane przez protoonkogeny można podzielić na kilka grup ze względu na funkcje pełnione przez nie w organizmie:

 receptory czynników wzrostu lub wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej

 czynniki wzrostu

 czynniki transkrypcyjne

 białka biorące udział w przekazywaniu sygnałów w komórce

 białka o charakterze kinaz serynowo-treoninowych.

Przykłady i funkcje onkogenów:

 sis jest to gen kodujący łańcuch beta płytkowego czynnika wzrostu PDGF. Bierze on udział w powstawaniu glejaków

 erb-B to gen kodujący receptor dla EGF (naskórkowy czynnik wzrostu) z aktywnością kinazy tyrozynowej Bierze udział w powstawaniu nowotworów mózgu oraz raka piersi

 src jest to gen kodujący białko związane z błonami komórkowymi o aktywności kinazy tyrozynowej.

Onkogeny działają w różny sposób. Powodować mogą nadprodukcję czynników wzrostowych działać pobudzająco zarówno na komórki pobliskie jak i na komórkę "producenta".

Ponadto niektóre receptory czynników wzrostowych kodowane przez onkogeny mogą wysyłać sygnały stymulujące nawet wówczas, gdy brak jest czynników wzrostowych.

Podobnie mogą działać białka biorące udział w przekazywaniu sygnałów stymulujących od receptorów w kaskadzie sygnałowej. Białka z rodziny Ras należą do tej grupy i stymulują podziały pomimo braku sygnału z receptorów czynników wzrostowych.

Poza tym produkty onkogenów mogą współtworzyć czynniki transkrypcyjne (np. białka Jun i Fos tworzą czynnik AP-1). Czynnik AP-1 rozpoznaje sekwencję znajdującą się w promotorach i enhancerach wielu genów i bierze udział w indukcji transformacji nowotworowej przez pewne substancje (estry forbolu).

W procesie nowotworzenia biorą udział nie tylko onkogeny, ale także geny supresorowe transformacji nowotworowej. Kodują one białka odpowiedzialne za dostarczenie sygnałów hamujących wzrost komórki.

Mutacje genów supresorowych powodują dezaktywację lub brak ich produktów. Prowadzi to do pozbawienia komórki sygnałów ograniczających proliferację i wywołujących apoptozę, a w efekcie do niekontrolowanego namnażania. Geny supresorowe mogą działać w cyklu komórkowym w różny sposób. W normalnych warunkach hamują rozwój nowotworów. Rak powstaje w przypadku braku lub nieprawidłowego funkcjonowania białek kodowanych przez te geny. Dwa najlepiej zbadane białka supresorowe to p53 i pRB.

Białko pRb uczestniczy w regulacji cyklu komórkowego. Jego aktywna forma hamuje replikację DNA, wobec czego zmutowanie genu Rb prowadzące do powstania nieaktywnej formy tego białka powoduje ciągłe podziały komórkowe. Gen Rb jest zlokalizowany w chromosomie 13.

Mutacja genu Rb wywołuje retinoblastomę (siatkówczaka) u dzieci. Retinoblastoma jest chorobą recesywną, dzieci posiadające jeden zmutowany allel tego genu nie zachorują póki nie zajdzie mutacja lub delecja w drugim allelu Rb.

Mutacje i delecje genu Rb powszechne są również w innych, bardziej skomplikowanych typach raka (płuc, piersi czy pęcherza).

Produkt genu Rb - białko Rb, znajduje się w jądrze komórkowym i jest jednym z głównych hamulców replikacji DNA w cyklu komórkowym. Białko Rb występuje w dwóch formach:

 ufosforylowanej

 nieufosforylowanej

W formie nieufosforylowanej wiąże się z pewnymi białkami regulatorowymi genów i uniemożliwia im aktywację procesu replikacji. W fazie S (syntezy) białko Rb jest fosforylowane i umożliwia zajście syntezy DNA.

Innym niezwykle ważnym białkiem jest p53 (fosfoproteina w jądrze komórkowym). Gen tego białka znajduje się w krótkim ramieniu chromosomu 17.

Białko to w normalnych warunkach występuje w niewielkich ilościach. W przypadku uszkodzenia DNA liczba cząsteczek tego białka zwiększa się i prowadzi do apoptozy komórek ze zniszczonym DNA.

W przypadku gdy zajdzie mutacja genu p53 lub utrata fragmentu chromosomu 17, białko p53 nie zapobiega replikacji uszkodzonego DNA - komórki nieprawidłowe mogą się dzielić w nieskończoność nie naprawiając błędów, co prowadzi do transformacji nowotworowej.

Poza tymi dwiema grupami genów istnieją jeszcze inne indukujące proces nowotworzenia. Są to między innymi geny związane z angiogenezą, które w komórkach prawidłowych są odpowiedzialne za unaczynienie tkanki. W komórkach nowotworowych wskutek mutacji powodują unaczynienie umożliwiające dodatkowy rozrost guza. Ponadto mamy do czynienia z mutacjami genów związanych z inwazyjnością komórek, które powodują, że komórki nowotworowe charakteryzują się większą niż komórki prawidłowe ruchliwością.