CZOPKI - SUPPOSITORIA
Czopki są postacią leku, przeznaczoną do wprowadzania do jam ciała. Zawierają określoną dawkę substancji leczniczych. Substancje lecznicze w czopkach powinny być równomiernie rozproszone w postaci stałej lub rozpuszczonej w podłożach lipofilowych o temperaturze topnienia ciała ludzkiego lub w podłożach hydrofilowych rozpuszczalnych w wydzielinach błon śluzowych. Środki lecznicze są rozpuszczone, zawieszone lub zemulgowane z podłożem.
Podział czopków w zależności od przeznaczenia :
Czopki doodbytnicze (Suppositoria analia sen rectalia) – ciężar 1g dla dzieci i 1 - 2g dla dorosłych.
Czopki dopochwowe, gałki, globulki (Suppositoria vaginalia, Globuli vaginales, Ovula vaginalia) – kształt kulisty, o działaniu miejscowym, ciężar 2g masła.
Czopki docewkowe (Suppositoria urethralia, Bacilli) – pręciki.
Działanie miejscowe – przeciwbakteryjne, miejscowo znieczulające, ściągające, przeczyszczające.
Działanie ogólne – przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, spazmolityczne, nasercowe, znieczulające.
Lek resorbowany w jelicie prostym (per rectum) lub pochwie (per vaginam) dostaję się do krwioobiegu i omija wątrobę, poprzez krwioobieg dociera do receptora. Żyły odbytnicze środkowa i dolna odprowadzają krew do żyły czczej z pominięciem wątroby – tzw. duże krążenie. Żyła odbytnicza górna oraz naczynia limfatyczne resorbują część substancji leczniczej przez żyłę wrotną. Realnie do 50 % środka leczniczego dostaje się do wątroby, straty wynikają też z nieprawidłowego założenia.
Wchłanianie substancji leczniczych zachodzi głównie drogą wewnątrzkomórkową naczyń krwionośnych, znajdujących się w błonie śluzowej odbytnicy. Uzupełnieniem tej drogi jest wchłanianie międzykomórkowe do układu limfatycznego.
Resorpcja leku z czopka jest szybsza niż z tabletki, wolniejsza jednakże od wstrzyknięcia lub podania leku doustnego w postaci roztworu. Stężenie leku we krwi po podaniu czopków doodbytniczych utrzymuje się na jednakowym poziomie przez kilka godzin.
Powierzchnia wchłaniania w odbytnicy jest niewielka, gdyż jej błona śluzowa jest gładka, pozbawiona kosmków. Błona, wraz z pokrywającym ją śluzem, stanowi główną barierę lipidową we wchłanianiu. Przenikanie substancji leczniczych odbywa się na drodze transportu biernego, w którym decydującą rolę odgrywają ich właściwości fizykochemiczne : rozpuszczalność w lipidach i w wodzie, współczynnik podziału olej / woda, zdolność do dysocjacji.
Odczyn niewielkiej ilości śluzowatej cieczy ma wartość pH 7,6 – 8,0. Stany zapalne błony śluzowej powodują zakwaszenie środowiska, natomiast choroby nowotworowe jego alkalizację. Ciecz w odbytnicy nie ma właściwości buforujących, dlatego też substancja lecznicza może całkowicie zmieniać jej odczyn. Ma to znaczenie w mechanizmie wchłaniania leków. Przez błonę śluzową odbytnicy przenikają substancje lecznicze głównie w postaci niezdysocjowanej. O szybkości wchłaniania decyduje przede wszystkim stężenie substancji czynnej osiągane w cieczy odbytnicy. Hydrofilowe substancje lecznicze, zawieszone w lipofilowym podłożu czopkowym, są z niego łatwiej uwalniane, niż rozpuszczone lub zemulgowane w nim substancje lipofilowe.
Zalety : wprowadzenie leku bez narażania na działanie soku żołądkowego np. organopreparaty, podanie leków w czasie wymiotów, ciąży oraz leków wywołujących nudności jako efekt uboczny.
Podstawy do czopków
1. Lipidowe : olej kakaowy (tłuszcze naturalne), oleje utwardzone (uwodnione oleje roślinne), glicerydy półsyntetyczne,
estry i etery syntetyczne.
Temperatura topnienia niższa od temperatury ciała ludzkiego.
2. Hydrofilowe : masy glicerynowo – żelatynowe produkty syntetyczne (polioksyetylenoglikole)
Rozpuszczalne w wodzie i wydzielinie błon śluzowych.
Wymagania stawiane podłożom czopkowym :
Nie powinno drażnić błony śluzowej ani wywoływać uczuleń;
Nie może wywierać własnego działania farmakologicznego;
Nie powinno reagować z substancją leczniczą ani tworzyć z nią niezgodności;
Powinno topić się w temperaturze ciała ludzkiego albo rozpuszczać w płynie ustrojowym;
Powinno zachowywać odpowiednią konsystencję w temperaturze pokojowej, nie ulegać deformacji;
W stanie stopionym powinno mieć odpowiednią lepkość, nie dopuszczającą do sedymentacji zawieszonej substancji leczniczej;
Powinno charakteryzować się małą rozpiętością między temperaturą topnienia a krzepnięcia;
Podczas zastygania powinno wykazywać kontrakcję, czyli zmniejszać objętość;
Powinno wykazywać trwałość chemiczną i mieć dobre właściwości emulgujące;
Podstawy lipidowe
Masło kakaowe – Oleum Butyrum Cacko-tłuszcz naturalny. Budowa cząsteczki glicerydu : 2 kwasy tłuszczowe nasycone (palmitynowy i stearynowy) i 1 kwas tłuszczowy nienasycony (olejowy). Mieszanina trójglicerydów występuje w czterech odmianach polimorficznych , , ’ i . Odmiana ma najmniejszą temperaturę topnienia i jest najmniej trwała. Odmiany i ’ są formami przejściowymi, powstają po ogrzaniu masła kakaowego powyżej 36oC jako formy zastygające. Do czterech dni trwa przejście w formę . Odmiana jest najbardziej trwała i ma najwyższą temperaturę topnienia, jest stosowana jako podłoże do czopków. Jeżeli dojdzie przegrzania masy powyżej 36oC należy do stygnącej masy dodać nieco świeżej formy powodując zaszczepienie masy kryształami i odtworzenie twardej formy.
Masło kakaowe jest najbardziej uniwersalną podstawą czopkową – można przyrządzać czopki metodą wytaczania, wylewania i wytłaczania.
Zalety masła kakaowego :
Brak działań ubocznych
Nie reaguje z lekami
Nie drażni
Wady masła kakaowego :
Ograniczona zdolność emulgowania cieczy (mała liczba wodna);
Niezbyt dobra rozpuszczalność środków leczniczych;
Duża różnica między temperaturą topnienia a zastyganiem (sedymentacja);
Czopki wylewane do form nie zmniejszają swojej objętości (trudno wyjąć z formy, trzeba smarować parafiną , gliceryną);
Brak stałego składu chemicznego, tendencja do jełczenia;
Oleje utwardzone
Drogą katalitycznej redukcji wodorem otrzymujemy utwardzone oleje arachidowy, bawełniany, słonecznikowy o temperaturach topnienia kwalifikujących je jako podstawy do czopków np. Oleum Arachidis hydrogenatum.
Podstawy półsyntetyczne – Adeps solidus, Adeps neutralis
Są to półsyntetyczne estry glicerynowe nasyconych kwasów tłuszczowych. Otrzymuje się przez zmydlanie oleju kokosowego lub palmowego - kwasy laurylowy, mirystynowy i palmitynowy. Chemicznie są to mieszaniny jedno -, dwu – i trójglicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych C11 – C17. Dzięki zawartości monoglicerydów umożliwiają wytworzenie trwałych emulsji o/w i wykazują mniejsze skłonności do jełczenia.
Zalety :
Nie jełczeją
Nie drażnią
Duża liczba wodna
Mała różnica między temperaturą topnienia i krzepnięcia
W handlu pod nazwami : Massa Estarinum, Witepsol, Massupol.
Estry i etery syntetyczne
Wykorzystywane są w czopkach przemysłowych. Są to mieszaniny estrów kwasu ftalowego i alkoholi alifatycznych C12 – C18 np. cetylowego. Zawierają emulgatory niejonowe np. stearyniany polioksyetylenowe.
Lasupol – ftalan cetylowy
Podstawy hydrofilowe
Otrzymywane tylko metodą wylewania, środki lecznicze rozpuszczone w podstawie i wylane do form po rozgrzaniu. Stanowią żele elastyczne.
Masy gliceryno – żelatynowe i gliceryno - agarowe
Gliceryna zawarta w tych podstawach wywiera w jelicie działanie przeczyszczające drażniąc błonę śluzową jelita prostego. Podrażniona błona wydziela wodę do treści jelitowej i powoduje wzmożenie ruchów perystaltycznych. Działanie czopka jest tu częściowo mechaniczne.
Podłoża te są przede wszystkim stosowane do globulek dopochwowych. Wprowadza się do nich głównie leki przeciwbakteryjne i hormony. Globulki zawierają większe ilości żelatyny rozpuszczają się powoli w pochwie, z czym wiąże się ich przedłużone działanie.
Podłoża wymagają dodatku środków konserwujących. Tworzą niezgodności z metanaminą, kwasem salicylowym, taniną, garbnikami, solami glinu i wapnia, wodzianem chloralu.
Podłoża z glikoli polioksyetylenowych PEG
Są to polimery tlenku etylenu o różnych masach cząsteczkowych do 1000 cieczami, 1000 – 6000 ciałami stałymi. Wykorzystuję się ich rozpuszczalność w płynie ustrojowym, gdyż ich temperatura topnienia jest wyższa od temperatury ciała ludzkiego.
W handlu Carbowax, Pylowax oraz polioksypropylenoglikol (Pluronic).
Zalety :
Obojętnie fizjologicznie (brak flory bakteryjnej);
Rozpuszczalne w wodzie;
Temperatura topnienia wysoka – można stosować w krajach tropikalnych;
Nie powodują hemolizy;
Podłoża polioksyetylenowe mogą powodować niezgodności z garbnikami, kwasem salicylowym, jodem, solami rtęci.
Ważna cecha - dodatek wody gdyż podłoża są higroskopijne co może spowodować odwodnienie i bolesność w odbytnicy.
Substancje pomocnicze :
Plastyfikatory – lanolina, oleje roślinne;
Utwardzenie podłoża – wosk pszczeli, alkohol cetylowy, parafina stała, olbrot;
Emulgatory głównie niejonowe (zwiększają liczbę wodną) – lanolina, cholesterol, monostearynian glikolu propylenowego, sole alkilosiarczków (laurylosiarczan sodu);
Środki zwiększające lepkość zapobiegają sedymentacji zawieszonej substancji leczniczej w stopionym podłożu, a tym samym zwiększaj dokładność jej dawkowania wskutek równomiernego rozproszenia w masie czopkowej – stearynian Al., Mg, Ca, glicerol, Aerosil – krzemionka koloidalna, bentonit;
Technika przyrządzania czopków
Leki do jam ciała należą do II grupy czystości mikrobiologicznej tj. leków nie wykazujących żywych drobnoustrojów w 1g. Substancja lecznicza powinna być rozdrobniona lub rozpuszczona w podłożu.
Metody :
1. ręczne formowanie (wytaczanie);
2. wytłaczanie w prasie (maszynka do czopków);
3. wylewanie stopionej masy do odpowiedniej formy;
Ze względu na różnice w gęstości podłoża i substancji leczniczych niezbędne jest obliczenie właściwej ilości podłoża, uwzględniając objętość jaką zajmie sproszkowany lek i zmniejszając ilość masła kakaowego
M = F – f s
F – pojemność formy w gramach dla całej liczby czopków
f – współczynnik wyparcia ( średni współczynnik wyparcia wynosi 0,70)
s – ilość przepisanej substancji leczniczej w gramach na wszystkie czopki
Badanie czopków FP V
1. Oznaczanie jednolitości masy Ważymy każdy z 10 losowo wybranych czopków i obliczamy średnią arytmetyczną masę jednego czopka. Masa w 9 czopkach nie może przekroczyć tolerancji 10%.
2. Oznaczanie czasu topnienia, rozpuszczenia lub całkowitej deformacji
Podłoże lipofilne do 15 minut a podłoże hydrofilne do 60 minut.
3. Oznaczanie zawartości substancji leczniczych
W próbce minimum 10 czopków tolerancja substancji leczniczej 10% deklarowanej ilości.
Dane in vitro i in vivo :
1. In vitro
Czas potrzebny do rozpuszczenia ułamka dawki 20 – 80%;
Ilość substancji rozpuszczonej w danym czasie;
Stała szybkości rozpuszczania;
2. In vivo
Stężenie substancji leczniczej w surowicy po t1/2;
Maksymalne stężenie substancji leczniczej w surowicy;
Powierzchnia pola pod krzywą zmian stężenia substancji leczniczej we krwi;
Stała szybkości procesu wchłaniania oraz biologiczny okres półtrwania;
Stała szybkości eliminacji;
Wlewy – mogą to być roztwory wodne , olejowe lub zawiesiny środka leczniczego o działaniu przeczyszczającym, miejscowym przeciwzapalnym. Zapewniają najszybsze wchłanianie.
Rektiole – stężone roztwory lub emulsje substancji leczniczej, podawane w niewielkich ilościach w celu wywołania przeczyszczającego lub częściej ogólnego (barbiturany, diazepam).
Rektokapsułki – roztwory olejowe lub emulsje typu w/o w kapsułkach żelatynowych. Rozpad 10 – 30 min. Szybsza resorpcja niż z czopków.
Rektotampony – pręciki z polietylenu z watą nasyconą roztworem środka leczniczego. Alginian sodowy (pęcznieje zwilżony wodą) – środek miejscowo znieczulający, do leczenia hemoroidów.
Pigułki są dozowaną postacią leku do podawania doustnego w kształcie małych kulek o średnicy 3 – 5 mm i masie 0,1 – 0,3g. W ich skład oprócz środka leczniczego wchodzą składniki podłoża dobrane tak, aby dała się uformować plastyczna, a zarazem dostatecznie zwarta masa pigułkowa.
W postaci pigułek podaje się substancje lecznicze :
silnie działające,
o przykrym smaku i zapachu,
drażniące jamę ustną i przełyk,
o konsystencji gęstej i lepiącej,
przeznaczone do działania w określonych odcinkach przewodu pokarmowego.
Wymagania :
substancja lecznicza miałko sproszkowana i dokładnie wymieszana ze składnikami podłoża;
dobra rozpadalność lub rozpuszczalność pigułki (dobre wchłanianie leku);
składniki podłoża obojętne fizjologicznie, chemicznie, brak właściwości adsorbujących;
Substancje pomocnicze
1. Wypełniające uzupełniają do odpowiedniego ciężaru masę pigułkową – sacharoza, laktoza, glukoza, skrobia, glinka
biała, Extractum Eaecis, sproszkowane substancje roślinne Radix Glycyrhizae, Radix Gentianae.
2. Utwardzające (zagęszczające) ułatwiają przygotowanie masy pigułkowej zawierającej substancje rzadkie i płynne
(zmniejszają ich lepkość) - proszki roślinne Radix Glycyrhizae, Radix Gentianae, skrobia, talk, glinka biała.
3. Wiążące ułatwiają uformowanie masy plastycznej – wyciągi gęste Extractum Glycyrhizae spissum, Extractum
Gentianae spissum, syrop zwykły, gliceryna, kleik z gumy arabskiej, lanolina, woda.
4. Rozsadzające ułatwiają rozpad pigułek w przewodzie pokarmowym – pektyny, agar, metyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza (Avicel), poliwinylopirolidon (PVP), Kolidon, Plasdone.
5. Utrzymujące wilgoć zapobiegają wysychaniu pigułek – glicerol, syrop prosty.
6. Do podsypywania zapobiegają sklejaniu się pigułek – talk, zarodniki widłaka.
7. Substancje powlekające nadają pigułce odpowiedni wygląd, maskują przykry smak lub zapach. Stanowią ochronę przed szkodliwymi wpływami zewnętrznymi, uodpornienie pigułki na soki trawienne żołądka, jeżeli pigułka zawiera substancje rozkładające się w kwaśnym środowisku żołądka lub jeżeli substancje te lepiej działają w środowisku alkalicznym jelita.
Badania pigułek
Oznaczanie jednolitości masy
Ważymy losowo każdą z 10 pigułek i obliczamy średnią arytmetyczną masę jednej pigułki, dopuszczalne odchylenia dla pigułek o masie - 100 mg 10% i 101 – 300 mg 7,5%.
Określenie czasu rozpadu
Czas rozpadu do 15 minut, powlekane otoczką cukrową 30 minut.
MAŚCI – UNGUENTA
Skóra stanowi barierę ochronną organizmu. Ma ona zdolność wchłaniania wielu substancji, co ma duże znaczenie w miejscowym leczeniu jej chorób. W skład skóry wchodzą trzy zasadnicze warstwy :
1. Naskórek
Warstwa rogowa – są to bezjądrzaste, wydłużone komórki, cytoplazma zastąpiona jest keratyną; warstwa stale się złuszczająca;
Warstwa jasna – bariera nieprzepuszczalna;
Warstwa ziarnista – bariera nieprzepuszczalna;
Warstwa kolczysta – komórki luźno ułożone, występuje dużo przestrzeni międzykomórkowej;
Warstwa podstawowa (rozrodcza) – zachodzi w niej synteza melaniny;
2. Skóra właściwa
Występują w niej trzy rodzaje włókien kolagenowe, sprężyste i srebrochłonne. Bezpostaciowa masa składa się z mukopolisacharydów a komórkami właściwymi są fibroblasty;
Fibrocyty, histocyty, monocyty występują w stanie zapalnym skóry. Obecne są również naczynia krwionośne i zakończenia nerwów czuciowych a także receptory dotyku, ucisku, ciepła i zimna.
3. Tkanka podskórna
Bardzo luźna tkanka składająca się z włókien, między którymi występują zraziki tłuszczu i części wydzielnicze gruczołów potowych.
Skóra ma wiele przydatków : paznokcie, włoski, gruczoły potowe i łojowe oraz mieszki włosowe.
Wchłanianie leków :
Przez naskórek i skórę właściwą bezpośrednio do krwioobiegu poprzez limfę – TRANSEPIDERMALNA;
Przez twory dodatkowe skóry mieszki włosowe, ujścia gruczołów łojowych i potowych – TRANSFOLIKULARNA;
Leki podawane na skórę mogą działać w różnych miejscach :
Na warstwę zewnętrzną
Jest to działanie miejscowe, tylko na skórę; są to środki o działaniu keratolitycznym, odkażającym i ściągającym;
Na skórę właściwą
Jest to działanie przeciwzapalne, przeciwhistaminowe; leki miejscowo znieczulające;
Wywierające działanie ogólne
Postaci leków stosowane na skórę :
1. Maści – o różnym charakterze
Bezwodne
Uwodnione (emulsja w/o)
Hydrofilowe (emulsja o/w – kremy)
Hydrożele
Ochronne
2. Roztwory – do zmywania skóry lub w postaci okładów
3. Zawiesiny – pudry płynne
4. Emulsje – do nacierań i natłuszczań
5. Pudry i przysypki – leki osuszające, łagodzące podrażnienia
6. Pasty
7. Plastry
Struktura żelowa
Żele są to układy złożone z ciał stałych i cieczy. Ciała stałe tworzą niezbyt sztywny tzw. szkielet gąbczasty i wiążą cząsteczki cieczy. Trwałość szkieletu gąbczastego zapewniają mostki wodorowe, wiązania asocjacyjne, wiązania chemiczne. Ciała stałe muszą wiązać cząsteczki cieczy wartościami ubocznymi – siłami Van der Waalsa, względnie pęcznieć lub częściowo rozpuszczać się w cieczy.
1. Żele węglowodorowe (wazelina)
Faza stała – węglowodory o łańcuchu dłuższym
Faza płynna – olejowa, węglowodory o łańcuchach krótszych
2. Lipożele (żele tłuszczowe, smalec, masło kakaowe)
Faza stała – glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych
Faza płynna – olejowa, glicerydy nienasyconych kwasów tłuszczowych
3. Hydrożele
Maść glicerolowa
Faza stała – rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe skrobi
Faza płynna – wodny roztwór glicerolu
Żel bentonitowy
Faza stała – splątane łańcuszki z płytek bentonitowych
Faza płynna – woda
4. Żele polioksyetylenowe
Faza stała – polimery o ciężarze cząsteczkowym powyżej 1500
Faza płynna – polimery o ciężarze cząsteczkowym poniżej 1000
Żele są w większości tiksotropowe tzn. konsystencja oraz spoistość zmienia się przy rozmieszaniu lub działaniu temperatury. Następuje rozerwanie szkieletu żelowego – faza stała „pływa” w cieczy powstaje tzw. zol. Po przerwaniu działania czynnika zewnętrznego nitki szkieletu wiążą się w punktach styku wiązaniami chemicznymi, asocjacyjnymi i powstaje żel.
Żele żelatynowe i agarowe nie są tiksotropowe.
Żele plastyczne – wazelina, smalec dają się formować.
Żele elastyczne – galaretki żelatynowe powracają do poprzedniego kształtu.
Maści są postacią leku o strukturze plastycznego żelu do stosowania zewnętrznego na skórę lub błony śluzowe w celu uzyskania działania miejscowego lub ogólnego. Zawierają środek leczniczy (basis) dobrze wymieszany z podłożem (vehiculum) tj. rozpuszczony, zawieszony lub zemulgowany do jednolitej masy.
Podłoża maściowe powinny mięknąć w temperaturze ciała ludzkiego co ułatwia rozsmarowywanie i przyczepność do skóry, wykazywać trwałość fizykochemiczną, zgodność z substancjami leczniczymi, nie mogą drażnić skóry ani wywoływać zmian uczuleniowych.
Maści i podłoża maściowe mogą zawierać substancje pomocnicze (konserwujące, powierzchniowo czynne, przeciwutleniacze, rozpuszczalniki) lecz substancje te nie mogą wywierać własnego działania farmakologicznego ani zmniejszać dostępności biologicznej.
Podział maści z punktu widzenia farmakologicznego
1. Epidermalne (naskórne) – o działaniu powierzchniowym, tworzą warstwę ochronną. Zawierają najczęściej środki antyseptyczne lub ściągające. W tym typie maści stosowane są podłoża węglowodorowe.
2. Endodermalne (doskórne) – substancje lecznicze wnikają do głębszych warstw skóry. Jako podłoża stosuje się smalec, lanolinę lub oleje utwardzone, które ułatwiają penetrację środka skóry.
3. Diadermalne – maści o działaniu ogólnym, substancje lecznicze przenikają do układu limfatycznego i krwioobiegu (maści resorbcyjne), głównie rtęciowe, hormony, kwas salicylowy, jod, rozpuszczalniki organiczne, olejki eteryczne.
Podział maści z punktu widzenia fizyko – chemicznego
1. Maści roztwory – substancja lecznicza rozpuszczona w podłożu stanowiąc układ jednofazowy o rozdrobnieniu molekularnym, w podłożach lipofilowych rozpuszczają się : kamfora, cholesterol, mentol, tymol, salicylan metylu.
2. Maści zawiesiny – substancja lecznicza jest ciałem stałym zawieszonym w podłożu tworząc układ dwufazowy, struktura żelowa zapobiega sedymentacji, metoda mikronizacji proszków – moździerz porcelanowy 30 – 50 m, płytka porfirynowa 20 – 50 m (maści borne, salicylowa, cynkowa). Maści strąceniowe – substancja lecznicza świeżo otrzymana (wytrącona) w postaci wilgotnego, zmikronizowanego osadu (precypitaty) 4 m; maści rtęciowe biała i żółta.
3. Maści emulsje – substancja lecznicza rozpuszcza się w jednej z faz układu emulsyjnego; w zależnie od zawartego w podłożu emulgatora uzyskuje się emulsję typu w/o lub o/w.
Maści oficynalne – przyrządzane wg przepisów znajdujących się w obowiązujących farmakopeach lub przepisach urzędowych np. Unguentum Acidi borici, Ung. Camphoratum, Ung. Hydrocortizoni, Ung. Sulfuratum, Ung. Sulfatiazoli.
Maści recepturowe – przyrządzane wg recept wystawianych przez lekarza.
Typy maści :
Maść dermatologiczna – Unguenta dermatologica;
Maść do oczu – Unguenta ophtalmica (jałowe, smarowanie brzegów powiek);
Maści ochronne – Unguenta protectiva (chronią skórę przed szkodliwymi chemicznymi i fizycznymi substancjami i roztworami);
Podział podłoży maściowych wg FP V :
1. Lipofilne bezwodne – wazelina, parafina (węglowodorowe), glicerydy, (tłuszcze roślinne i zwierzęce), oleje silikonowe.
2. Absorpcyjne bezwodne – podłoża lipofilne z dodatkiem substancji powierzchniowo czynnych, tworzące emulsje w/o, woski, euceryna.
3. Absorpcyjne uwodnione – podłoża lipofilne zawierające substancje powierzchniowo czynne i wodę, tworzące emulsję w/o, lanolinum hydricum, ung. leniens, Cold cream (maść zmiękczająca).
4. Zmywalne – podłoża hydrofilne zawierające substancje powierzchniowo czynne i wodę w postaci emulsji o/w, kremy, Lekobaza, maść hydrofilna.
5. Hydrożele – podłoża uzyskane przez wytworzenie w wodzie z dodatkiem glicerolu lub glikolu propylenowego żeli organicznych (skrobi, estrów, eterów celulozy) oraz nieorganicznych (bentonitu).
6. Żele polioksyetylenowe – podłoża uzyskane przez zmieszanie glikoli polioksyetylenowych PEG o różnej masie cząsteczkowej.
Podłożą lipofilne bezwodne
Podłoża węglowodorowe
Vaselinum (Wazelina)
Produkt przeróbki ropy naftowej – Vaselinum Flavum (wazelina żółta) z której przez dalsze oczyszczanie otrzymujemy Vaselinum album (wazelinę białą). Wazelina naturalna jest chemicznie mieszaniną nasyconych węglowodorów parafinowych o długich łańcuchach – faza stała, oraz niższych nienasyconych węglowodorów – faza płynna. Obecnie częściej stosuje się wazelinę sztuczną stanowiąca mieszaninę parafiny płynnej i stałej (cerezyny). Charakteryzuje się gorszą rozsmarowywalnością i tendencją do rozwarstwiania.
Wazelina stosowana jest jako podłoże dla maści epidermalnych (pokrywających) co powoduje pokrycie skóry warstwą izolującą (hamuje parowanie wody – hydratacja skóry).
Zalety wazeliny :
Trwała chemicznie;
Plastyczna;
Nie jełczeje;
Wady wazeliny :
Mała liczba wodna (7 – 10);
Potrzebny dodatek emulgatorów (lanolina, cholesterol, monoglicerydy);
Dłuższe stosowanie może spowodować podrażnienie skóry;
Paraffinum solidum (Cerezyna)
Mieszanina węglowodorów, stosowana do utwardzania podłoży węglowodorowych.
Paraffinum liquidum (Parafina ciekła, Olej parafinowy)
Mieszanina płynnych węglowodorów, stosowana do zmiękczania podłoży węglowodorowych.
Unguentum Paraffini – oficynalna maść otrzymana przez zmieszanie parafiny stałej i płynnej.
Plastibase
Otrzymywana przez rozpuszczenie w oleju parafinowym w temperaturze 160oC polietylenu w ilości 5 – 8%. Faza stała – polietylen, faza płynna – olej parafinowy. Właściwości zbliżone do wazeliny.
Podłoża tłuszczowe
Adeps suillus (Smalec wieprzowy)
Pod względem chemicznym jest mieszaniną glicerydów wyższych kwasów tłuszczowych.
Faza stała – glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych (stearynowy, palmitynowy).
Faza płynna – glicerydy nienasyconych kwasów tłuszczowych (oleinowy).
Smalec jako tłuszcz zwierzęcy wykazuje powinowactwo do tłuszczu ludzkiego, wnika w głąb naskórka wykazując dużą zdolność uwalniania substancji leczniczej. Stosowany do maści endodermalnych.
Wady smalcu :
Jełczeje; mała odporność chemiczna;
Mała liczba wodna (7 – 16);
Stosowanie emulgatorów (lanolina 20%, cholesterol 2%) oraz przeciwutleniaczy;
Sebum ovile (Łój barani)
Rzadko stosowany jako środek utwardzający.
Oleje utwardzone
Otrzymuje się przez uwodornienie olejów płynnych w obecności katalizatora.. Oleje utwardzone mają większą trwałość niż oleje płynne, większe właściwości emulgujące, łatwiej resorbują substancje lecznicze. Najczęściej stosuje się utwardzone oleje słonecznikowy, arachidowy, bawełniany, sojowy, kokosowy.
Olej utwardzony zwierzęcy – tran.
Oleje roślinne
Konsystencja płynna, stosowane do zmiękczania podłoży oraz jako rozpuszczalnik w fazie olejowej – olej rycynowy, rzepakowy, lniany.
Podłoża absorpcyjne bezwodne
Woski
Są mieszaniną estrów wyższych kwasów tłuszczowych z wyższymi alkoholami. Obecność w cząsteczce grup polarnych i niepolarnych powoduje, że posiadają naturalne emulgatory niejonowe.
Cera flava (Wosk pszczeli żółty)
Ester mircylowy kwasu palmitynowego, jest słabym emulgatorem o niskiej liczbie HBL dając emulsję w/o, utwardzacz do podłoży. Stosowany w ilości ok. 30% do olejów roślinnych tworzy szkielet żelowy.
Cera alba (Wosk biały)
Otrzymuje się z wosku żółtego przez bielenie na słońcu.
Cetaceum (Olbrot)
Ester cetylowy kwasu mirystynowego i palmitynowego. Otrzymywany przez wymrożenie tłustej masy ciekłej wypełniającej głowy polwala (gatunek wielorybów) lub na drodze syntetycznej. Stosowany jako utwardzacz do płynnych podstaw maściowych, zawarty w nim wolny alkohol cetylowy jest bardzo dobrym emulgatorem w/o, nadaje połysk maściom tzw. „elegancję farmaceutyczną”.
Cetiol
Syntetycznie otrzymywany ester oleinowy kwasu oleinowego, dobrze przenika w głąb skóry, ułatwia resorpcję środków leczniczych z maści, dobrze przylega do skóry.
Lanolimun anhydricum
Mieszanina estrów wyższych kwasów tłuszczowych (C9 – C31) i alkoholi sterolowych głównie cholesterolu i izocholesterolu. Dodana do wazeliny i innych podstaw działa jako emulgator w/o. Otrzymywana jest w procesie oczyszczania wełny owczej. Jej wadą jest duża lepkość utrudniająca rozsmarowywanie.
Naturalne emulgatory – duża liczba wodna ok. 200, stosowany jako dodatek do wazeliny.
Alcoholes Lanae (Euceryt, Lanoceryt)
Mieszanina alkoholi sterolowych - cholesterolu (28%), izocholesterolu, lanosterolu itp.. Otrzymany drogą zmydlenia (hydroliza alkaliczna) lanoliny.
Euceryna
Skład :
Cholesterolum 2 cz.
Alcohol cetylicus 3 cz.
Vaselinum album 95 cz. (Ung. paraffini 95 cz.)
Dawniej 6% eucerytu i 94% wazeliny. Liczba wodna 220 – 250 a nawet ok. 300. Zastosowane emulgatory zwiększają w znacznym stopniu zdolność wiązania wody. Podłoże zapewnia dobre wchłanianie środka leczniczego i jest powszechnie stosowane do maści i kremów tworząc emulsję w/o.
Ung. Cholesteroli
Podłoże o liczbie wodnej ok. 220 tworzące emulsje w/o. Emulgatorem jest cholesterol. Skład :
Cholesterolum 3 cz.
Vaselinum album 18 cz.
Paraffinum liquidum 64 cz.
Paraffinum solidum 15 cz.
Podłoża absorpcyjne uwodnione
Lanolinum hydricum (Lanolina uwodniona)
Skład :
Lanolinum anhydricum 3 cz.
Aqua destilata 1 cz.
Charakteryzuje się miękką konsystencją, łatwo się rozsmarowuje, tworzy układ dwufazowy, łatwo przenika w głąb skóry uwalniając środek leczniczy. Jako podłoże stosowana do maści diadermalnych (resorpcyjnych).
Ung. leniens (Cold cream, Maść zmiękczająca)
Skład :
Cetaceum 15 cz.
Cera alba 8 cz.
Ol. Rapae 62 cz.
Aqua destilata 15 cz.
Podłoże emulsyjne w/o, rozpływa się w temperaturze ciała dając efekt chłodzący na skutek parowania wody. Maść zmiękczająca, modyfikowana w różny sposób, znajduje szerokie zastosowanie w kosmetyce jako tłusty krem.
Podłoża zmywalne
Stanowią układy dwufazowe składające się z fazy lipofilowej zemulgowanej w fazie wodnej za pomocą emulgatora o dużej liczbie HLB. Zawierają nawet do 80% wody tworząc emulsje o/w. Najczęściej stosowane w kremach. Najczęściej stosowanym emulgatorem jest laurylosiarczyn sodowy oraz jako emulgatory pomocnicze alkohole alifatyczne : cetylowy i stearylowy. Nazwa takich podłoży : Ung. emulsyficans aquosum.
Można zastąpić anionowo czynny laurylosiarczan sodu niejonowym tenzydem, np. monostearynianem polioksyetylenosorbitalu (Tween 60) o HLB 14,0 lub monooleinianem polioksyetylenosorbitanu (Tween 80) o HLB 15,0. Tween daje trwałą emulsję typu o/w.
Unguentum hydrophylicum
Skład : faza olejowa – alkohol stearulowy 25 cz., wazelina biała 25 cz. faza wodna – aqua destilata 37 cz., glikol propylenowy 12 cz., emulgator laurylosiarczan sodowy 1 cz.
Lekobaza
Uniwersalne, ambifilne podłoże maściowe tzn. daje zależnie od potrzeb emulsje typu o/w lub w/o. łatwo penetruje skórę. Duża zawartość wody wymaga stosowania substancji konserwujących zapobiegającym rozwojowi drobnoustrojów.
Hydrożele
Żele nieorganiczne
1. Żele z dwutlenku krzemu (Aerosil), który charakteryzuje się bardzo dużym stopniem rozdrobnienia. Żel ma właściwości tiksotropowe z wodą, rozpuszczalnikami polarnymi oraz dzięki dużemu rozdrobnieniu z cieczami niepolarnymi. Mniejsza zdolność preparatu Aerosil do tworzenia żelu z wodą wynika z silnego odpychania elektrostatycznego ujemnie naładowanych cząstek. Konieczne do zbudowania szkieletu żelowego zbliżenie cząstek uzyskuje się dopiero w większych stężeniach. Do układu wodnego można też dodać substancji, które zmniejszają ładunek elektryczny. Jest trwały i dobrze tolerowany przez skórę.
2. Żele z bentonitu (glinokrzemian), wiąże znaczne ilości wody poprzez budowę warstwową płytek bentonitu tworząc mostki wodorowe; nie tworzy żeli z rozpuszczalnikami niepolarnymi, dobrze uwalnia środek leczniczy, nie powoduje podrażnień skóry. Z wodą tworzy podłoże hydrożelowe, o właściwościach tiksotropowych.
Żele organiczne
1. Ung. Glyceroli (Maść glicerolowa) – podłoże to stosuje się w przypadku maści zawierających środki o działaniu odkażającym.
2. Żele z metylocelulozy – są chętnie stosowane w przypadkach złej tolerancji przez skórę podłoży węglowodorowych lub tłuszczowych. Ponieważ są rozpuszczalne w wodzie i zmywalne, mogą być stosowane na owłosioną skórę głowy, łącznie ze środkami antyseptycznymi i odkażającymi.
3. Żele z solą sodową karboksymetylocelulozy
Żele te tworzą w wodzie roztwory koloidalne. W podstawach tych należy stosować środki konserwujące oraz zabezpieczające przed wysychaniem. Stosuje się także związki wielkocząsteczkowe np. poliakrylany, poliwinylopirolidon, silikony – głównie w preparatach maści ochronnych.
Żele polioksyetylenowe
Polietylenoglikole (PEG, Carbowax) są produktami polimeryzacji i polikondensacji tlenku etylenu, glikolu etylenowego i wody. Poprzez zmieszanie PEG o różnych masach cząsteczkowych uzyskuje się podłoża maściowe o odpowiedniej konsystencji. Są to mieszaniny bardzo higroskopijne, powodujące bolesność w miejscu zastosowania. Dlatego też wskazane jest stosowanie ich z niewielkim dodatkiem wody. Podłoża te łatwo uwalniają substancję leczniczą do środowiska wodnego natomiast niekorzystnie wpływają na wchłanianie leku przez skórę . Woda na skutek silnej higroskopijności powoduje dehydratację warstwy rogowej naskórka. Stosowane do maści powierzchniowych zawierających substancje dezynfekcyjne.
Tok postępowania przy sporządzaniu maści :
Przygotowanie podłoża (stopienie na gorąco lub zmieszanie na zimno);
Przygotowanie substancji czynnej (rozdrobnienie w moździerzu lub rozpuszczenie);
Wprowadzenie substancji czynnej do podłoża;
Homogenizacja maści (uzyskujemy jednorodność i poprawę wyglądu);
Sposób wykonywania :
Maści typu roztworów
Przyrządza się na ciepło. Tłuszcze, oleje stałe, woski i stałą parafinę stapia się w parownicy. Dla usunięcia z podłoża przypadkowych zanieczyszczeń mechanicznych cedzi się stopione podłoże, przez kilka warstw gazy. Środek leczniczy rozdrabnia się na proszek, w moździerzu, a następnie rozpuszcza w stopionym podłożu, mieszając aż do zastygnięcia.
Nie zaleca się przyrządzać maści typu roztworów na gorąco, jeżeli środek leczniczy rozpuszcza się w podłożu, dając roztwór prawie nasycony lub nasycony.
Maści typu zawiesin
Niezbędnym warunkiem przyrządzania jest odpowiednie rozdrobnienie (do 50% substancji stałej). Sproszkowane substancje lecznicze rozciera się w moździerzu najpierw z małą ilością podłoża, dodając następnie porcjami resztę podłoża
Maści typu emulsji
Emulsje typu w/o – substancje lecznicze łatwo rozpuszczalne w wodzie, a nierozpuszczalne w podłożu maściowym, umieszcza się w moździerzu i rozpuszcza, rozcierając w niewielkiej ilości wody, a następnie rozciera z podłożem, po czym uciera się z resztą podłoża, dodając ją małymi porcjami.
Emulsje typu o/w – można uzyskać tylko metodą na ciepło po stopieniu podłoża. Faza wodna powinna być ogrzana do tej samej temperatury. Łączy się obydwie fazy intensywnie mieszając.
Czynniki wpływające na działanie leków podawanych na skórę :
1. Właściwości substancji leczniczej
Wchłanianie głównie na zasadzie dyfuzji biernej. Lepiej wchłaniają się cząsteczki o mniejszym ciężarze cząsteczkowym. Substancje rozpuszczalne w tłuszczach lepiej przechodzą przez bariery komórkowe. substancje niezdysocjowane wchłaniają się lepiej niż zdysocjowane. Trzeba także brać pod uwagę w jakim stopniu cząsteczki wiążą się z białkami osocza.
2. Czas kontaktu ze skórą
Wmasowanie , wcieranie maści w skórę – usuwa się pęcherzyki powietrza z mieszków włosowych, lepsze wchłanianie. Rozgrzewanie skóry – lepsze wchłanianie (rozszerzenie naczyń, nadtapianie podłoża).
Opatrunki okluzyjne – hamują parowanie wody, gromadzi się ona na powierzchni skóry; jeżeli substancja lecznicza rozpuszcza się w wodzie następuje lepsze wchłanianie tej substancji.
3. Stan skóry
U osób ze skórą suchą lepsze są lipożele i emulsje w/o;
Osoby ze skórą tłustą – emulsje o/w, hydrożele, pudry płynne;
Osoby ze skórą mieszaną – emulsje o/w gdy jest wzmożone wydzielanie lub emulsje w/o gdy skóra ma tendencję do wysychania;
4. Podłoże
Ułatwia kontakt leku ze skórą. Dodatek emulgatorów może podwyższyć wchłanianie substancji leczniczej.
Mechanizm wchłaniania leku :
Dyfuzja leku w podłożu – różna w zależności od tego czy maść jest zawiesiną czy emulsją.
Przenikanie przez powierzchnię skóry – w zależności od układu substancji leczniczej może być działanie na powierzchnię skóry, wnikanie do głębszych warstw naskórka lub dyfuzja do skóry właściwej.
Badania biofarmaceutyczne skóry :
In vitro – bada się szybkość uwalniania leku metodą dializy;
In vivo – ocenia się skuteczność działania leku;
Badanie maści
1. Badanie rozsmarowalności i przylepności.
Obraz badania jest pełny, gdy badamy także lepkość maści wiskozymetrycznie
Wg FP IV i V maść ma być dobrze rozsmarowywalna w temperaturze ciała ludzkiego a jej dobra przyczepność do skóry warunkuje działanie farmakologiczne.
a) Badanie rozsmarowywalności za pomocą przyrządu Margarata.
b) Badanie rozsmarowywalności za pomocą wahadła Münzla
c) Badanie przylepności maści w przyrządzie Munzla
Lepkość jest wynikiem wewnętrznego parcia cząsteczek cieczy. Stopień lepkości zależy od wielkości cząsteczek,
wewnątrzcząsteczkowych sił oraz od ich chemicznej i fizycznej struktury. Zależy również od temperatury, tzn. ze wzrostem temperatury pod wpływem energii kinetycznej następuje rozluźnienie sił międzycząsteczkowych i ułatwia to
przesuwanie się ich w cieczy. W wyniku tego następuje obniżenie wartości stopnia lepkości.
Lepkość cieczy newtonowskich (nie występuje zjawisko tiksotropii) jest w stałej temperaturze wielkością stałą i nie
zależy od naprężenia ścinającego. Lepkość cieczy nienewtonowskich w określonych warunkach ciśnienia i temperatury
nie jest wartością stałą, ale jest funkcją naprężenia ścinania.
Dr - prędkość ścinania
r = z
z – stała cylindra
- pomiar odczytywany podczas pomiaru
Dr – odczyt ze skali
1. Badanie liczby wodnej - ilość wody w gramach, związana trwale przez 100g podłoża w temp. 20C
Wyznaczamy ją eksperymentalnie:
Do 25g podłoża maściowego dodajemy 110% ilości wody odpowiadającej liczbie wodnej podłoża podanej w monografiach szczegółowych. Mieszamy tak długo aż cała ilość wody zostanie wprowadzona do podłoża. Następnie pozostawiamy na 24 godziny. Wodę która się wydzieli po tym czasie usuwamy bibułą lekko uciskając pistlem, następnie całość ważymy.
Badanie potrzebne do zmniejszenia ilości emulgatora, odnosi się to badanie do trwałości i ekonomiki.
2. Badanie homogenności - przy pomocy mikroskopu. Oglądamy i badamy wielkość i rozmieszczenie substancji czynnej w podłożu. Substancja ma odpowiadać normom preparatów farmakopealnych.
Leki oczne – wielkość cząsteczek nie większa niż 20m
Leki dermatologiczne – wielkość cząsteczek nie większa niż 50m
3. Badanie potliwości
Do zlewki wlewamy 30g stopionego podłoża i wstawiamy na 24h do 37C, razem z bibułą filtracyjną Whatman nr 1
(2 x 25 cm z zaznaczoną linią startową w odległości 2 cm od końca). Następnie pasek wyjmujemy i mierzymy wzniesienia od punktu startowego. Wysokość wzniesienia nie powinna być większa niż 130 mm (obserwujemy wędrówkę fazy ciekłej po bibule) - szybkość odtwarzania się struktury żelowej.
4. Badanie procesu starzenia
Opracowano test przyśpieszonego starzenia 3-miesiące. Preparat trzyma się w szafach klimatyzacyjnych (zmienna )
Temperatura w dzień i w nocy 10-15C, wilgotność 100%). Po tym czasie badamy preparat, czy nie nastąpił rozkład substancji czynnej i obliczamy czas daty ważności.
6. Badanie uwalniania substancji leczniczej z podłoża
in vitro
W aparacie wg Mutimer metodą statyczną poprzez błony selektywnie przepuszczalne. Jest to ukoronowanie badań fizykochemicznych - badanie momentu uwalniania i ilości uwalniania.
Mamy uwalnianie metodą:
- dynamiczną
- statyczną
Uwalnianie metodą statyczną
Płyn dializacyjny nie jest termostatowany obiegiem cieczy, odbywa się to w temperaturze pokojowej.
błony:
wcześniej: macerowana skóra z jaja kurzego, pergaminowe.
teraz: błony celuloidowe typu Cuprofan o grubości 11,5m, 17,5m, wielkość porów 23 A
Płyny dializacyjne
wcześniej: układy fizjologiczne, bufory, płyn Ringena.
teraz: woda 2x destylowana o pH 5.6
Od czego zależy uwalnianie?
- od samej metody
- od stopnia rozdrobnienia substancji leczniczej
- od błony
- od płynu dializacyjnego (pH i charakteru)
- od czasu trwania uwalniania
- od podłoża maściowego !
Jest to nie tylko metoda przy badaniu podłoży maściowych, ale rutynowe sprawdzenie ilości substancji czynnej.
Podczas produkcji jest to metoda stosowana na co dzień.
Stosujemy wzór:
Mt - ilość substancji uwolnionej w czasie t
V - objętość w ml płynu do którego dyfunduje substancja lecznicza
v - objętość w ml roztworu pobieranego każdorazowo do analizy
mi - ilość substancji oznaczanej w próbkach uprzednio pobranych
Potem preparat zostaje poddany badaniom farmakodynamicznym na zwierzętach in vivo
prosiaki do 25kg.
Substancja jest znakowana radiometrycznie (metoda bardzo dokładna, opatrunek okluzyjny)
PASTY – PASTAE
Pasty są to stężone maści zawiesiny o konsystencji plastycznej, nadające się do rozsmarowywania na skórze. Zawierają w swoim składzie 25 – 50 % substancji stałych o działaniu wysuszającym (skrobia, tlenek cynkowy, węglan wapniowy). Stosowane jako środki pokrywające, chroniące przed światłem, izolujące skórę przed wilgocią z zewnątrz. Stosowane są przeciw egzemom i liszajom. Pasty są dobrze tolerowane przez skórę i można je stosować na ogniska zapalne.
Pasta Zinci (Pasta cynkowa)
Pasta Zinci salicylata (Pasta Lassara)
KREMY KOSMETYCZNE - CREMORES
Kremy kosmetyczne są to preparaty przeznaczone do pielęgnacji skóry. Zadaniem ich jest utrzymanie prawidłowego stanu skóry, jej uelastycznienie i wygładzenie. Osiągnąć to można poprzez natłuszczanie skóry, nawadnianie i odżywianie.
1. Kremy tłuste (nocne) – układy emulsyjne w/o. Fazą zewnętrzną jest tłuszcz nadający skórze połysku; działanie natłuszczające i odżywcze (zawierają witaminy). Powlekają skórę cienką warstwą ochronną, zmniejszając parowanie wody.
2. Kremy dzienne – fazą zewnętrzną w tych układach jest woda i po rozsmarowaniu na skórze nie dają tłustego połysku Kremy nawilżające - układy emulsyjne o/w, zawierają do 80% wody. Naniesione na skórę przywracają wilgotność i pomagają utrzymać wodę w naskórku. Przywracają elastyczność i przeciwdziałają wiotczeniu skóry. Stosowanym najczęściej emulgatorem jest laurylosiarczan sodowy.
Kremy suche – są to emulsje bez tłuszczowe, w których funkcję emulgatora spełnia mydło, otrzymane w wyniku reakcji kwasu stearynowego z wodorotlenkiem potasu, sodu, amonu lub trójetanoloaminy. Tworzą stosunkowo trwałe emulsje o/w. Rozsmarowywane na skórze wywołują uczucie chłodzenia, na skutek wyparowania wody. Stosowane są na dzień do pielęgnacji cery tłustej, ponieważ nadaje jej matowy odcień. Używany jest też jako podkład pod puder, ułatwiający przyleganie.
3. Kremy czyszczące – zawierają środki powierzchniowo czynne, stanowią emulsję o/w i w/o; usuwają ze skóry brud (resztki makijażu, kurzu, łoju wydzielanego przez skórę).
4. Kremy glicerynowe – hydrożele, galaretki, śluzy naturalne i syntetyczne, pełnią rolę zmiękczającą i udelikatniającą naskórek.
5. Kremy ochronne
Hydrofobowe – stanowią barierę ochronną przed wodą i substancjami wodnymi; głównie podłoża węglowodorowe, tłuszcze, woski, oleje silikonowe i nitroceluloza (błonotwórcze);
Hydrofilowe – ochrona przed rozpuszczalnikami organicznymi i substancjami o właściwościach lipofilnych głównie kleik skrobiowy, żelatyna, pektyny, mydła;
Zarówno maści hydrofobowe, jak i hydrofilowe, po wprowadzeniu do nich odpowiednich substancji błonotwórczych zależnych od rodzaju maści, mogą wytwarzać na powierzchni skóry cienką, elastyczną błonkę odporną na działanie olejów, smarów i rozpuszczalników lub wody i roztworów wodnych substancji drażniących.
Kremy ochronne przed naświetlaniem promieniami słonecznymi – promieniowanie ultrafioletowe krótkie (UVB) i długie (UVA) opalające. Działanie ochronne : adsorpcja części widma słonecznego (filtry słoneczne) oraz rozproszenie padających promieni (ekrany słoneczne). Do filtrów stosuje się kwas p – aminobenzoesowy (PABA), jego estry, ketony cykliczne, do ekranów – ZnO, tlenek tytanu, bentonit, talk, tlenek magnezu, sole baru.
PROSZKI – PULVERES
Proszki są najprostszą stałą postacią leku przeznaczoną do stosowania wewnętrznego, zewnętrznego lub do sporządzania roztworów. Są to sproszkowane substancje lecznicze lub części roślin. Wyróżniamy :
Proszki proste – jednoskładnikowe;
Proszki złożone – wieloskładnikowe;
1. Proszki mianowane są to przeznaczone do przyrządzania recept sproszkowane, silnie działające surowce roślinne lub zwierzęce, o znormalizowanej zawartości składników czynnych, ustalonej chemicznie lub biologicznie.
2. Proszki rozcieńczane uzyskuje się przez roztarcie substancji czynnej z obojętnym proszkiem rozcierającym, np. sacharozą lub najczęściej laktozą, służą one do ułatwienia czynności recepturowych, w przypadku gdy zachodzi potrzeba odważenia środka leczniczego w dawkach miligramowych. Rozcieńczenie powinno być dokonane w stosunku prostych liczb wielokrotnych do rozcieńczanej substancji czynnej, np. 1 + 1, 1 + 4, 1 + 9.
3. Olejocukry są to mieszaniny olejków eterycznych z cukrem. Na 2g sproszkowanego cukru daje się 1 kroplę przepisanego olejku i rozciera w moździerzu. Należy przygotowywać je ex tempore i wydawać w słoikach szczelnie zamkniętych. Jeżeli wchodzą w skład proszków, to proszki te należy wydawać w kapsułkach z papieru woskowego lub opłatkach.
Proszki niedzielone
W tej postaci przepisuje się leki do użytku zewnętrznego, jako przysypki przeznaczone do stosowania na skórę, rzadziej na błony śluzowe w celach leczniczych, ochronnych lub profilaktycznych. Proszki niedzielone do użytku wewnętrznego nie mogą zawierać środków leczniczych silnie działających.
Proszki musujące oprócz substancji leczniczej, zawierają wodorowęglan sodu, kwas cytrynowy, winowy lub adypinowy, które rozpuszczają się w wodzie i reagują z wydzieleniem dwutlenku węgla.
Proszki dzielone
Najczęściej stosowane są do użytku wewnętrznego i mogą być zapisywane jako :
Praescriptio divisa
Lekarz przepisuje całą ilość substancji i poleca tę ilość proszków podzielić na równe części, pisząc – divide lub dividetur in partes aequales;
Praescriptio multiplicata
Lekarz przepisuje ilość leku w jednym proszku i podaje, ile takich dawek należy wydać, pisząc – dentur tales doses;
WODNE WYCIĄGI Z SUROWCÓW ROŚLINNYCH
W recepturze jako składniki mieszanek stosuje się sporządzone ex tempore wodne wyciągi z surowców roślinnych. Są to maceracje, napary i odwary, postacie leku bardzo nietrwałe. Zazwyczaj z 1cz. surowca przyrządza się 10 cz. odwaru lub naparu oraz 20 cz. maceracji. Zasadniczo, niezależnie od tego jaką postać wyciągu określi lekarz w recepcie, należy sporządzać odwary. Napary przyrządza się z surowców zawierających glikozydy nasercowe. Maceracje sporządza się z surowców śluzowych.
Odwar – Decoctum
Sproszkowany surowiec zalać w infuzorce przepisaną ilością wody o temperaturze pokojowej, starannie wymieszać, przykryć i umieścić we wrzącej łaźni wodnej. Podczas ogrzewania temperatura w naczyniu powinna być przez 30 minut wyższa niż 90oC. jeżeli w infuzorce jest 100, 200g wody, wystarczy ogrzewać 45 minut bez kontroli temperatury. Zawartość naczynia przecedzić przez gazę z cienką warstwą waty. Ten sposób przyrządzania dotyczy surowców roślinnych, w których :
1. substancje czynne nie są wrażliwe na temperaturę ok. 90oC;
2. zwarta budowa anatomiczna surowca utrudnia w innych warunkach dostateczne przenikanie rozpuszczalnika do wnętrza komórek;
3. substancje czynne są rozpuszczalne dopiero w temperaturze 90oC;
Odwary z surowców zawierających alkaloidy
Sole alkaloidów znacznie lepiej rozpuszczają się w wodzie niż wolne zasady. Dlatego przy sporządzaniu tego typu odwarów należy wodę do wytrawiania zakwasić. Najlepiej nadaje się do tego celu kwas cytrynowy.
Surowiec (Radix Ipecacuanhae) zalewa się w infuzorce przepisaną ilością wody o temperaturze pokojowej, do której na każde 100g dodaje się 0,5g kwasu cytrynowego. Gorący jeszcze odwar należy zobojętnić, dodając 25 kropli 10% amoniaku na każde 100g wody. Zobojętnienie gotowego odwaru amoniakiem ma na celu poprawę trwałości i uniknięcie niezgodności. Odwary są stosowane razem z innymi lekami, dla których odczyn kwaśny mógłby być niekorzystny i spowodować wytrącenie się osadu, rozkład leku itp.
Odwary z surowców zawierających saponiny kwaśne
Na wytrawianie kwaśnych saponin z surowca wywiera duży wpływ stężenie jonów wodorowych. Najlepsze wytrawianie uzyskuje się przy pH 7. Surowce saponinowe zawierają różne ilości kwasów organicznych. Dodatek wodorowęglanu sodu pozwala na ich zobojętnienie i doprowadzenie do pH optymalnego dla wytrawiania. Jedynie saponiny z korzenia mydlnicy wytrawiają się łatwo czystą wodą, natomiast w środowisku zasadowym są mniej trwałe i dodatek wodorowęglanu sodu nie jest w tym przypadku wskazany.
Napar – Infusum
Surowiec przepisowo rozdrobniony zalać w ogrzanej na łaźni wodnej infuzorce przepisaną ilością wrzącej wody, przykryć i ogrzewać we wrzącej łaźni wodnej przez 15 minut, często mieszając. Po zdjęciu z łaźni wodnej infuzorkę pozostawić na dalsze 15 minut w celu lepszego wytrawienia surowca. Zawartość infuzorki przecedzić przez gazę i cienką warstwę waty.
Rozkład związków kardenolidowych następuje głównie pod wpływem działania enzymu zawartego w surowcu. Zalanie surowca wrzącą wodą powoduje jego unieczynnienie. Dlatego z surowców tych należy sporządzać wyłącznie napary.
Do poprawy smaku naparów stosuje się dodatek środków słodzących. W roztworach cukru mogą rozwijać się drobnoustroje, które bardzo szybko rozkładają glikozydy naparstnicy. Dlatego naparów z liści naparstnicy nie wolno słodzić, ani cukrem, ani syropem, nawet jeżeli przepisano je w recepcie. Do słodzenia można użyć sacharynę w ilości 0,01g zamiast 6,0g cukru lub 10,0g syropu. Różnicę między zapisaną ilością cukru lub syropu a użytą ilością sacharyny uzupełnia się wodą oczyszczoną.
Maceracje – Maceratio
Surowiec przepisowo rozdrobniony zalać wodą o temperaturze pokojowej, dobrze wymieszać i odstawić na 30 minut, mieszając od czasu do czasu. Następnie przecedzić przez podwójnie złożoną gazę lub płótno. Śluz z surowców przechodzi łatwo do roztworu w temperaturze pokojowej, nie ulegając hydrolizie, co mogłoby nastąpić w podwyższonej temperaturze.
Zamiast sporządzać odwar z korzenia wymiotnicy można rozpuścić w przepisanej ilości wody suchy wyciąg z korzenia wymiotnicy. Wyciąg ten zawiera tę samą ilość alkaloidów co korzeń, dlatego też odważa się równoważną jego ilość.
ROZTWORY LECZNICZE – SOLUTIONES MEDICINALES
Roztwory lecznicze są płynną postacią leku, przeznaczoną do stosowania wewnętrznego lub zewnętrznego, otrzymywaną przez rozpuszczenie jednej lub kilku substancji leczniczych w odpowiednich rozpuszczalnikach. Rozpuszczalnikami mogą być m.in. woda, etanol, glicerol, glikol propylenowy i ich mieszaniny oraz oleje roślinne i parafina ciekła.
Zależnie od rodzaju użytego rozpuszczalnika roztwory określa się jako wodne, etanolowe, glicerolowe, olejowe itp.
Woda oczyszczona – otrzymuje się ją z odpowiedniej jakości wody do picia przez destylację, wymianę jonową, odwróconą osmozę lub w inny sposób. Jest ona bezbarwną, przezroczystą cieczą, bez zapachu. Nie może zawierać środków konserwujących. Bada się ją na nieobecność substancji kwaśnych lub zasadowych, utleniających się, fenoli, wolnego chloru, chlorków, azotanów, siarczków, jonów amonowych, związków wapnia i magnezu oraz jonów metali ciężkich.
W czasie mieszania etanolu z wodą obserwuje się zjawisko kontrakcji, dlatego też należy korzystać ze specjalnych tablic, w których znajdują się potrzebne ilości wagowe etanolu i wody.
Rozpuszczalność substancji zależy od ich charakteru chemicznego (polarności) oraz polarności rozpuszczalnika. Generalnie substancje polarne rozpuszczają się dobrze w rozpuszczalnikach polarnych. Cząsteczki z grupami polarnymi, zdolnymi do reagowania z wodą przez tworzenie wiązań wodorowych, łatwo rozpuszczają się w wodzie. Rozpuszczalność w wodzie zwiększają grupy : hydroksylowe, amonowe i aminowe.
Woda jest rozpuszczalnikiem z wyboru dla większości soli związków nieorganicznych i organicznych, cukrów, gum, garbników i białek.
Etanol zalicza się do rozpuszczalników semipolarnych. W etanolu lepiej niż w wodzie rozpuszczają się kwasy i zasady organiczne, alkaloidy, glikozydy, żywice i balsamy.
Często stosuje się mieszaniny etanolu i wody w różnych proporcjach. Glikol propylenowy oraz glikole polioksyetylenowe mieszają się z wodą, a dzięki dobrej rozpuszczalności wielu substancji organicznych, trudno rozpuszczalnych w wodzie, tworzą rozpuszczalnik mieszany, dzięki któremu substancje te utrzymują się w roztworze. Ponadto niektóre substancji, tzw. solubilizatory mogą korzystnie wpływać na rozpuszczalność środków farmaceutycznych w wodzie.
Glicerol zalicza się do rozpuszczalników polarnych, lecz właściwościami zbliża się do semipolarnego. Dzięki temu dodatek glicerolu do mieszanek zmniejsza niebezpieczeństwo powstania strątów.
Oleje roślinne podobnie jak parafina ciekła, zalicza się do rozpuszczalników niepolarnych. Są to rozpuszczalniki z wyboru dla substancji niepolarnych (alkaloidy, hormony, witaminy A, D, E)
Aby przyśpieszyć proces rozpuszczania trudniej rozpuszczalnych substancji, należy je wstępnie rozdrobnić przez ucieranie w moździerzu, mieszać roztwór w czasie rozpuszczania oraz go podgrzewać. Wyjątek od zasady przyśpieszonego rozpuszczania dzięki podwyższonej temperaturze, stanowią niektóre substancje, np. wodorotlenek wapnia lub metyloceluloza – mętnieją.
Roztwory lecznicze powinny być przezroczyste !!!!!!!!!!!!!!
Roztwory zapasowe – sporządza się m.in. ze środków farmaceutycznych wymagających ogrzewania w czasie rozpuszczania, trudnych do dokładnego odważenia ze względu na ich znaczną higroskopijność lub bardzo często stosowanych w recepturze leków płynnych, a wymagających odważenia kilku składników (sól Erlenmayera). Zależnie od stężenia roztworu zapasowego, zamiast ilości zapisanej substancji odważa się 2 - , 4 - , 10 – lub 20 – krotną ilość roztworu, przy czym w ostatecznej masie roztworu lub mieszanki należy uwzględnić dodaną do roztworu zapasowego wodę.
Roztwory oficynalne – roztwory sporządzane według przepisów podanych w farmakopei.
SYROPY – SIRUPI
Syropy są płynną postacią leku, przeznaczoną do podawania doustnego. Są to przezroczyste roztwory sacharozy, innych cukrów lub alkoholi wielowodorotlenowych, zawierające substancje lecznicze. Syropy z naturalnym miodem mogą być opalizujące.
Syropy sporządza się rozpuszczając cukry lub alkohole wielowodorotlenowe (na gorąco lub na zimno) w wodzie, wyciągach roślinnych, sokach owocowych lub ich mieszaninach. Sacharoza przy odpowiednim stężeniu zapobiega, dzięki wysokiemu ciśnieniu osmotycznemu, rozwojowi drożdżaków i bakterii, lecz w mniejszych stężeniach konieczny jest dodatek środków konserwujących.
Syropy dla chorych na cukrzycę sporządza się bez użycia sacharozy. Zawierają one sorbitol oraz glicerol, a także dodatek sztucznych środków słodzących.
Syropy, oprócz zastosowania w lecznictwie, dzięki zawartości czynnych środków farmaceutycznych, służą w recepturze głównie do korygowania smaku mieszanek. Służy do tego celu przede wszystkim sirupus simplex. Ponadto mogą być użyte syropy owocowe, np. malinowy lub wiśniowy. Ponieważ czerwone zabarwienie tych syropów wywołują barwniki antocyjanowe, czerwone tylko w środowisku kwaśnym, nie można ich dodawać do mieszanek o odczynie zasadowym, gdyż wtedy przybierają brudną barwę niebieskobrunatną.
MIESZANKI – MIXTURAE
Mieszanki, zwane też miksturami, są płynną postacią leku przeznaczoną do użytku wewnętrznego, zapisywaną zwykle w ilościach 60 – 250g, a zażywaną przez chorego łyżką od herbaty lub łyżką stołową. W skład mieszanek wchodzą środki farmaceutyczne różnego typu oraz o zróżnicowanym układzie fizykochemicznym. Są to substancje stałe, roztwory, nalewki, wyciągi, w tym wyciągi wodne typu maceracji, naparów i odwarów. Mieszanki mogą być opalizujące lub mętne na skutek zmiany stężenia etanolu jako rozpuszczalnika w nalewkach.
Mieszanki zawierają środki poprawiające smak i zapach. Mogą to być syropy, kleiki, wody aromatyczne, sztuczne środki słodzące. Środek poprawiający smak może być jednocześnie lekiem wspomagającym działanie leku podstawowego. W lekach wykrztuśnych spełnia taką funkcję syrop prawoślazowy lub tymiankowy a w lekach zwiększających łaknienie nalewka z naowocni pomarańczy.
Mieszanki, zwłaszcza zawierające odwary, napary i maceracje, są bardzo nietrwałe i nie powinny być przygotowywane w większych ilościach niż na 7 dni zażywania.
Zasadniczo do sporządzania mieszanek należy używać rozpuszczalnych w wodzie środków farmaceutycznych, dlatego też zastępuje się formę kwasową fenobarbitalu jego solą sodową, a kodeinę zasadę fosforanem kodeiny.
Prace rozpoczyna się od rozpuszczenia w części przepisanej ilości wody środków stałych, kierując się zasadą ich odważania w kolejności zwiększającej się masy. Do rozproszenia niektórych substancji, a zwłaszcza nierozpuszczalnych, które mają być zawieszone w mieszance, rozciera się je w moździerzu z kleikiem, roztworem gumy arabskiej lub syropem i dopiero takie roztarcie wprowadza się do leku. Po rozpuszczeniu stałych substancji dodaje się nalewki, intrakty i wyciągi płynne, pamiętając że mogą one ułatwić wprowadzenie trudno rozpuszczalnych w wodzie substancji. Na końcu dodaje się środki korygujące smak i zapach.
Zdarza się że lekarz przepisał syrop jako główny składnik mieszanki, a nie przepisał wody, w której można byłoby rozpuścić składniki stałe. Jeżeli rozpuszczenie tych składników w syropie jest niemożliwe lub bardzo utrudnione, można je rozpuścić w najmniejszej ilości wody lub etanolu, pomniejszając o tyle ilość syropu.
KROPLE – GUTTAE
Krople są płynną postacią leku otrzymaną przez rozpuszczenie środków farmaceutycznych w odpowiednio dobranym rozpuszczalniku lub przez zmieszanie kilku płynnych środków farmaceutycznych. Wielkość kropli zależy od rodzaju cieczy, jej gęstości, lepkości oraz napięcia powierzchniowego, a także od kształtu kroplomierza. Masa 1 kropli mieści się w granicach 10 – 55g.
Krople do użytku wewnętrznego
Recepta na krople do użytku wewnętrznego najczęściej nie zawiera dodatku środków poprawiających smak, gdyż krople zażywa się na cukrze lub na łyżeczce po rozcieńczeniu wodą lub innym napojem.
Sposób sporządzania kropli
Jeżeli w skład recepty wchodzą wyłącznie składniki płynne odważa się je wprost do butelki. Jeżeli oprócz składników płynnych w skład recepty wchodzą substancje stałe, najpierw do zlewki odważa się kolejno przepisane ilości składników płynnych i miesza. Substancje stałe odważa się na karcie plastikowej i rozpuszcza kolejno w mieszaninie składników płynnych. Jeżeli w skład recepty wchodzi roztwór wodny, sporządza się go w pierwszej kolejności, a następnie dodaje pozostałe składniki płynne. Grubokrystaliczne substancje i trudne rozpuszczalne należy przed rozpuszczeniem rozetrzeć w moździerzu.
Krople do użytku zewnętrznego
Zależnie od sposobu podania wyróżnia się krople do uszu, do nosa, do płukań oraz do oczu.
Krople do uszu – guttae otologicae
Krople te wprowadza się do ucha zewnętrznego. Rozpuszczalnikiem może być woda, lecz ze względu na zdolność rozpuszczania woszczyny, co ułatwia kontakt środka farmaceutycznego z błoną, korzystniejsze są rozpuszczalniki wodno – organiczne zawierające etanol, glicerol lub glikol.
Krople do nosa – guttae rhinologicae
Błona śluzowa jamy nosowej jest pokryta nabłonkiem migawkowym, który dzięki mikrokosmkom ma dużą powierzchnię co stwarza korzystne warunki do wchłaniania środków farmaceutycznych. Dlatego też krople do nosa stanowią postać leku stosowaną zarówno ogólnie jak i miejscowo.
Najodpowiedniejszym rozpuszczalnikiem kropli do nosa jest woda. Wskazane jest doprowadzenie tych roztworów do izotoniczności, np. dodatek chlorku sodu, aby nie hamowały ruchu nabłonka migawkowego. Przeciwwskazane jest stosowanie do kropli do nosa parafiny ciekłej, która z powodu dużej lepkości hamuje ruch migawkowy, lub glikolu propylenowego, który poraża ten ruch całkowicie. Można natomiast sporządzać krople do nosa w postaci emulsji, używając jako emulgatora np. lanoliny. Zemulgowanie za pomocą lanoliny wodnych roztworów w parafinie ciekłej daje emulsje w/o nie wpływającą tak niekorzystnie na ruch nabłonka migawkowego jak sama parafina ciekła.
Krople do nosa mogą być również zawiesinami, które przygotowuje się inaczej niż zwykłe zawiesiny. Zazwyczaj w kroplach tych środki farmaceutyczne zapisane są w bardzo małych ilościach i nie zachodzi potrzeba dodawania substancji zawieszających.
Krople do płukań – guttae gargarismae
Są to stężone roztwory środków farmaceutycznych, które po rozcieńczeniu wodą stosuje się do płukania jamy ustnej. Krople do płukania zawierają głównie środki dezynfekujące i ściągające. Mogą zawierać również nalewki.
EMULSJE – EMULSIONES
Emulsje są płynną postacią leku przeznaczoną do stosowania wewnętrznego lub zewnętrznego, stanowią układ równomiernie rozproszonych faz ciekłych – wodnej i olejowej, z których każda może być fazą rozpraszającą lub rozproszoną.
Emulsja jest układem 3 elementów : fazy wodnej, fazy olejowej i emulgatora. Emulgator, zależnie od właściwości fizykochemicznych, może powodować powstanie emulsji, typu :
olej w wodzie (o/w), w której faza olejowa jest rozproszona w fazie wodnej, w której jest rozpuszczony emulgator;
woda w oleju (w/o), w której faza wodna jest rozproszona w fazie olejowej, emulgator jest rozpuszczony w fazie olejowej;
emulsji wielokrotnej o/w lub w/o, w której fazę rozproszoną tworzy emulsja o/w lub w/o, a fazą rozpraszającą jest odpowiednio faza olejowa lub wodna;
Fazą rozpraszającą jest faza, w której emulgator jest lepiej rozpuszczalny. Emulgator gromadzi się na granicy i obniżając napięcie powierzchniowe, ułatwia wytworzenie emulsji oraz ją stabilizuje, zapobiegając zlewaniu się kropelek fazy rozproszonej.
TEORIA TENZYDÓW
Układ rozproszony – kilka faz ciekłych, stałych, gazowych. Forma leku powinna stanowić jednolity układ. Jedna faza jest ciągła (rozpraszająca), druga równomiernie rozproszona (faza rozproszona – wewnętrzna). Na trwałość układów rozproszonych wpływa napięcie powierzchniowe, im jest ono mniejsze tym łatwiej wytworzyć i stabilizować ten układ (ma on wtedy maksymalną powierzchnię właściwą).
Napięcie powierzchniowe zmniejszamy stosując tenzydy czyli ciała powierzchniowo czynne. Tenzydy są to ciała amfofilne tj. zawierające w cząsteczce grupy hydrofilowe (polarne) OH, COOH, COOMe, COOR, CHO, SO3H, SO3Me, NH4, NO2, Cl, Br, J oraz grupy hydrofobowe czyli lipofilne (niepolarne) np. rodniki węglowodorowe C11 – C17, grupy arylowe – fenylowa, naftylowa, grupy sterydowe. Gromadząc się na granicy faz tworzą tzw. warstwę monomolekularną zorientowaną – grupa polarna tkwi w fazie wodnej, niepolarna w olejowej. Jeżeli jest ich w roztworze mało, to wszystkie znajdują się na tej granicy. Dopiero gdy będzie ich tyle, że pokryją szczelnie całą powierzchnię graniczną, wówczas pozostałe, dla których tam już nie ma miejsca, będą pływać wewnątrz cieczy. Tam łączą się one zwykle w micele koloidowe. Stężenie tenzydu, przy którym cząsteczki pokrywają całą granicę faz warstwą monomolekularną, nazywamy krytycznym stężeniem micelarnym.
Rola tenzydów :
1. Ułatwiają wytworzenie emulsji zmniejszając napięcie powierzchniowe na granicy faz (o/w lub w/o). Faza rozproszona łatwo rozbija się zwiększając swoją powierzchnię właściwą.
2. Stabilizują wytworzoną emulsję tworząc na powierzchni fazy rozproszonej powłoczkę ochronną. Zapobiegają w ten sposób zjawisku koalescencji czyli łączeniu kuleczek substancji rozproszonej w większe. Aby to osiągnąć musi być przekroczone stężenie micelarne.
Kryterium oceny tenzydów :
Podstawą oceny tenzydów jest stworzona przez Griffina liczba HLB określająca równowagę hydrofilo – lipofilową. Początkowo jej zakres był od 1 do 20 – emulgatory o przewadze grup niepolarnych (lipofilnych) ok. 1 tworzą emulsję w/o; emulgatory o przewadze grup polarnych (hydrofilnych) ok. 20 tworzą emulsję o/w. Przy rozszerzeniu skali liczby HLB do 40 obejmuje także emulgatory jonotwórcze.
Liczba HLB decyduje o rozpuszczalności (powinowactwa) tenzydów w wodzie i oleju co decyduje o typie powstałej emulsji.
0 – 3 środki przeciwpianowe;
3 – 6 emulgatory typu w/o;
7 – 9 środki ułatwiające rozsmarowanie maści i kremów;
8 – 18 emulgatory typu o/w;
15 – 20 solubilizatory;
Podział tenzydów :
1. Niejonowe
2. Jonotwórcze
Anionowo czynne
Kationowo czynne
Amfolityczne (zależnie od pH kationowo lub anionowo czynne)
3. Emulgatory koloidowe (zwiększające lepkość)
Pęczniejące koloidy naturalne
Półsyntetyczne koloidy
Silnie rozdrobnione związki nieorganiczne
Niejonowe
Stanowią największą grupę emulgatorów. Zaletą emulgatorów niejonowych jest to, że są nie czułe na dodatki elektrolitów i zmiany pH środowiska. Mogą być łączone z emulgatorami jonowymi, ponieważ nie tworzą niezgodności.
Alkohole
Alifatyczne C10 – C16 laurylowy, stearynowy, cetylowy, sterydowe np. cholesterol występuje w postaci wolnej i zestryfikowanej w lanolinie. Przeważa duża grupa sterydowa nad małą grupą polarną OH. Alkohole są emulgatorami typu w/o o niskiej liczbie HLB. Alkohol cetylowy daję emulsje w/o lub o/w w zależności od środowiska. Są najczęściej stosowanymi emulgatorami w maściach.
Estry i etery
Są to estry nasyconych i nienasyconych kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowodorotlenowych (glikole, gliceryna) lub cukrów.
Monostearynian glicerolu, propylenoglikolu w/o HLB 3 – 4. Stosuje się jako emulgatory w maściach.
Estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych zawierają więcej polarnych grup alkoholowych w/o HLB 8 (Spany). Znajduje zastosowanie w maściach i kremach.
Etery polioksyetylennowe estrów sorbitanu z kwasami tłuszczowymi tworzą emulsje typu o/w HLB 10 (Tween), stosowany jako dyspergator.
Estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenoglikoli o/w HLB 12 – 17 (Cremophor, Myrj) im dłuższy łańcuch polioksyetylenowy tym wyższa liczba HLB.
Etery alkoholi tłuszczowych np. laurylowego i polioksyetylenoglikoli (Brij) o/w.
Etery z połączenia grup polarnych (oksyetylenowych) i niepolarnych (oksypropylenowych) – Pluronic. Służą jako emulgatory i solubilizatory, zwłaszcza w pozajelitowo podawanych lekach.
Saponiny – wyodrębnione z roślin glikozydy, część cukrowa (glukoza) stanowi element polarny. Są to silnie pieniące emulsje o/w o niskim napięciu powierzchniowym.
Anionowo czynne
Są to najczęściej mydła. Są to sole kwasów tłuszczowych nasyconych lub nienasyconych C8 - C70 z metalami alkalicznymi. Pod względem konsystencji wyróżniamy mydła twarde, miękkie i płynne.
Metody otrzymywania mydeł :
1. Działanie wodnymi roztworami alkaliów na gorąco na tłuszcze lub oleje, odparowanie do odpowiedniej konsystencji, oczyszczenie przez działanie NaOH (soli kuchennej) co powoduje wysolenie mydła.
2. Działanie alkoholowym roztworem na oleje w temperaturze pokojowej (spirytusy mydlane).
3. Działanie alkaliów na kwasy tłuszczowe.
Wyróżniamy mydła :
Alkaliczne (zawierają wolne wodorotlenki alkaliów)
Przetłuszczone (zawierają nierozłożone tłuszcze)
Obojętne
Mydła metali jednowartościowych Na, K, NH4
Tzw. czyszczące, rozpuszczalne w wodzie, tworzą emulsje o/w. Najlepsze mydło amonowe rozpuszczalne w wodzie. Mydło potasowe bardziej miękkie od sodowego. Sapones kalinus – mydło potasowe, zmydlenie oleju lnianego roztworem KOH; powoduje rozpuszczenie naskórka (efekt keratolityczny), jest dobrym solubilizatorem.
Mydła metali wielowartościowych Ca, Mg, Zn, Al.
Zawierają dwie lub trzy grupy kwasów tłuszczowych (lipofilnych, niepolarnych), tworzą emulsje w/o. Są nieropuszczalne w wodzie, wskutek czego mydło rozpuszczone w twardej wodzie wytrąca się częściowo.
Mydła trójetanoloaminowe
Trójetanoloamina jest bardzo silną zasadą dającą w roztworze z kwasami tłuszczowymi emulgator typu o/w. Mydła te przyrządza się ex tempore podczas wykorzystywania emulsji. Mają one odczyn prawie obojętny, nadają się tylko do użytku zewnętrznego.
Siarczany i sulfoniany alkilowe
Emulgatory o bardzo wysokiej wartości HLB, tzw. silne detergenty czyli środki piorące tzn. zwilżają powierzchnię oczyszczaną, emulgują cząsteczki stałe i oleiste oraz stabilizują nie dopuszczając do osiadania brudu. W farmacji stosowane do mycia szkła, powierzchni (Ludwig, FF, Ixi). Nie stosowane do leków – emulgują naturalną ochronę skóry.
Laurylosiarczan sodowy HLB 40 o/w emulgator w kremach, stosowany jako solubilizator czyli substancja ułatwiająca rozpuszczanie w wodzie.
Kationowo czynne
Głównie czwartorzędowe sole amoniowe (bromek benzalkoniowy – Sterinol) oraz sole amin, amidy amin, imidazoliny. Tworzą emulsje o/w w farmacji jako bakteriobójcze, bakteriostatyczne.
Amfolityczne
Emulgatory te są kationowo i anionowo czynne w zależności od pH roztworu.
Lecytyna – daje emulsje o/w lub w/o (w wodzie hydroliza – traci właściwości)
Białka – żelatyna, kazeina, proteiny, mleko zawsze emulsje o/w. W środowisku alkalicznym są anionowotwórcze, w kwaśnym kationowotwórcze. Stanowią w zasadzie emulgatory typu koloidowego wytwarzając błonki z hydratyzowanych miceli dookoła kuleczek tłuszczowych.
Emulgatory koloidowe
Są to emulgatory rzekome – zwiększające lepkość układu wielofazowego. Wielkocząsteczkowe, makromolekularne koloidy. Stanowiąc polimery naturalne lub sztuczne o cząsteczkach złożonych z minimum 1000 atomów po spęcznieniu w wodzie tworzą micelę koloidową. Micele makromolekularne zależnie od budowy chemicznej mają kształt kulisty lub wydłużony, stykając się i przeplatając wytwarzają w miejscu stykania wiązania (mostki wodorowe, działanie sił van der Waalsa). Powstaje struktura, której konsystencja robi się kleista i lepkość roztworu wzrasta – roztwór żelowy zwany kleikiem Mucilagines. Stosowane są jako emulgatory w emulsjach typu o/w.
Węglowodory naturalne
Guma arabska – polimer cukrowy o rozgałęzionych łańcuchach węglowodanowych, tworzy idealnie lepkie roztwory emulsyjne o/w. Doskonale emulguje oleje tłuste, mineralne, olejki eteryczne, woski, żywice. Obecnie rzadziej stosowany dla emulsji do użytku zewnętrznego, gdyż pozostawia na skórze warstwę kleju.
Tragakanta – guma składająca się z dwóch polisacharydów (tragakantyny i basoryny) tworzy bardzo lepkie roztwory. Lepkość powiększa się podczas przechowywania. Rzadko stosowana jako samodzielny emulgator. Stosowana jako dodatek do gumy arabskiej (1 cz. na 15 cz.), stosowana do stabilizacji zawiesin.
Pektyna – kwas poligalakturonowy częściowo zestryfikowany metanolem, nie jest produktem jednolitym (różna długości łańcuchów więcej lub mniej zestryfikowanych). Lepkość strukturalna wzrasta z długością łańcucha i ilością grup metylowych. Łatwo tworzy żele w obecności cukru, 10 razy wydajniejszy emulgator od gumy arabskiej.
Alginiany – sole Na, Mg, Ca, NH4 kwasu alginowego otrzymywane z wodorostów morskich. Stosowane jako stabilizator emulsji, na sucho jako środek rozsadzający do tabletek.
Kleik skrobiowy – powstaje przez ogrzewanie zawiesiny spęczniałej skrobi w wodzie, głównymi składnikami są amyloza i amylopektyna. Przygotowuje się go ex tempore gdyż stanowi dobrą pożywkę dla drobnoustrojów. Służy przede wszystkim jako lepiszcze przy granulacji masy tabletkowej.
Koloidy półsyntetyczne
Metyloceluloza MC - eter metylowy celulozy, w zależności od ilości grup metylowych i wielkości cząsteczek wzrasta lepkość roztworów wodnych. Rozpuszcza się na zimno dając bezbarwne roztwory wodne. Zastępuje gumę arabską lecz tworzy niezgodności z garbnikami, krzemianami i węglanami (wytrącenie. Stosuje się także eter etylowy celulozy tj. etylocelulozę. Stosowana jest jako środek powiększający lepkość roztworów, jak również jako lepiszcze do granulacji masy tabletkowej.
Karboksymetyloceluloza CMC – glikolan celulozy o niejednorodnej budowie, różna ilość karboksylowych grup wodorotlenowych w pierścieniu cukrowym. Nie stosowana jako samodzielny emulgator, nadaje się jako stabilizator dla emulsji i zawiesin oraz jako lepiszcze do granulacji masy tabletkowej.
Poliwinylopirolidon PVP (Kolidon, Plasdone) – mieszanina złożona z liniowych polimerów 1 – winylo – 2- pirolidonu o różnych długościach łańcuchów i różnych masach cząsteczkowych. Poza wodą rozpuszcza się w etanolu, glicerynie, metanolu dając idealnie lepkie roztwory.
Żelatyna – koloid o budowie peptydowej, pęcznieje w zimnej wodzie, rozpuszcza się tylko na gorąco. Po zastygnięciu na galaretę tworzy żel elastyczny. Stosowana przy produkcji tabletek, drażetek, w czopkach, globulkach, kleikach nakładanych na skórę, do gąbek hamujących krwotoki. Tendencja do żelowania ogranicza jej zastosowanie.
Rozdrobnione związki nieorganiczne
Ciała pęczniejące w wodzie
Bentonit – glinka kopalna Al2O3 4 SiO2 H2O, pęcznieje bardzo gwałtownie, mogą tworzyć się grudki, proszek wewnątrz grudki nie pęcznieje (bardzo ważne dokładne rozdrobnienie). Nadaje się do stabilizacji emulsji olejowych, zawiesin, płynnych pudrów, a także jako środek rozsadzający w tabletkach.
Ciała nie pęczniejące w wodzie
Aerosil – SiO2 (dwutlenek krzemu) bardzo silnie rozdrobniony proszek, rozproszony w cieczy (oleju lub wodzie) oraz stopionej podstawie do czopków znacznie powiększa lepkość i stabilizuje emulsje i zawiesiny środków leczniczych.
Ciała stałe silnie rozdrobnione gromadząc się na granicy faz mogą wytwarzać powłoczki stabilizujące emulsje.
o/w – proszki hydrofilne Mg, Ca3(PO4)2, Fe2O3, ZnO
w/o – proszki lipofilne siarkowe, stearyniany Zn, Mg, Ca
Emulsje do użytku wewnętrznego
Z zasady są to emulsje typu o/w, co umożliwia zamaskowanie oleju. Oleje po zemulgowniu są lepiej dostępne. Najpopularniejszym w naszych aptekach emulgatorem do tworzenia emulsji o/w do użytku wewnętrznego jest guma arabska.
Zasadniczo emulgator rozpuszcza się w fazie zewnętrznej i przy energicznym mieszaniu dodaje się fazę rozpraszaną, przy czym temperatura obydwu cieczy powinna być zbliżona.
W przypadku użycia gumy arabskiej jako emulgatora musimy postępować inaczej, gdyż guma arabska zmieszana z wodą pęcznieje i upływa dużo czasu, aż się rozpuści. Z tego powodu 1 cz. sproszkowanej gumy arabskiej rozciera się w moździerzu z 2 cz. oleju i 1,5 cz. wody. Powstaje emulsja wydająca charakterystyczny trzask. Po wytworzeniu tego tzw. jądra emulsji dodaje się porcjami, stale mieszając, dalsze ilości wody, która rozcieńcza fazę zewnętrzną
Emulsje do użytku zewnętrznego
Emulsje do użytku zewnętrznego mogą być maściami lub kremami, kroplami do nosa oraz tzw. mazidłami. Są to płynne lub półpłynne emulsje, emulsjo – zawiesiny, żele, a niekiedy roztwory, przeznaczone do wcierania lub smarowania skóry w celu uzyskania działania miejscowego. W postaci mazideł stosuje się głównie środki zwiększające przekrwienie skóry, przeciwreumatyczne, ściągające lub osłaniające. Mazidła zawierają mydła, oleje, węglowodory, roztwory wodorotlenków, amoniak, wodę, etanol, olejki, balsamy, kamforę a także nalewki.
Mazidła są wielofazowymi układami rozproszonymi, często z tendencją do rozdziału, lecz pod wpływem wstrząsania powinny powracać do układów o jednorodnym organoleptycznie rozproszeniu.
Mazidła no ogół są nietrwałą postacią leku, gdyż zemulgowane oleje w zetknięciu z alkaliczną fazą wodną jełczeją i lek nabiera nieprzyjemnego zapachu.
Szybkość rozkładu emulsji (prawo Stokesa) :
V = 2r2 g(d1 – d2) / 9
V – szybkość sedymentacji
r – promień kuleczek
d1 – gęstość fazy wewnętrznej
d2 – gęstość fazy zewnętrznej
g – przyśpieszenie ziemskie
- lepkość fazy zewnętrznej
Emulsja będzie trwalsza jeżeli :
Średnica kuleczek będzie mała;
Różnica gęstości oleju i wody będzie mała;
Faza zewnętrzna będzie bardzo lepka;
ZAWIESINY – SUSPENSIONES
Zawiesiny są płynną postacią leku przeznaczoną do stosowania wewnętrznego lub zewnętrznego. Stanowią układ równomiernie rozproszonych faz – fazy sproszkowanej, stałej substancji leczniczej jako fazy rozproszonej i cieczy, jako fazy rozpraszającej, zawierającej substancje pomocnicze.
Zawiesiny są układami nietrwałymi i ulegają sedymentacji, a także zbrylaniu się cząstek stałych. Aby temu przynajmniej częściowo zapobiegać, w zawiesinach stosuje się substancje pomocnicze, zwiększające lepkość fazy ciekłej, a także substancje powierzchniowo czynne, zapobiegające agregacji. Zawiesiny do użytku wewnętrznego mogą zawierać substancje poprawiające smak i zapach.
W zawiesinach do stosowania wewnętrznego wielkość cząstek ciała stałego powinna mieścić się w granicach 0,1 m do 30 m. W zawiesinach do użytku zewnętrznego wielkość cząstek ciała stałego nie powinna przekraczać 80 m.
Zawiesiny do użytku wewnętrznego
Dla ułatwienia zawieszenia substancji stałych i stabilizacji zawiesiny stosuje się roztwory substancji wielkocząsteczkowych tzw. kleiki, odznaczające się dużą lepkością. Wykazują one ponadto osłaniające działanie na błony śluzowe przewodu pokarmowego, zmniejszając w ten sposób drażniące działanie niektórych leków. Mogą również opóźniać wchłanianie substancji leczniczych, przedłużając ich działanie.
Gumę arabską rozpuszcza się w równej ilości wody i wody wapiennej na gorąco. Roztwór metylocelulozy sporządza się, rozpuszczając ją w 1/3 przepisanej ilości wody na gorąco. Po rozpuszczeniu i ochłodzeniu uzupełnia się wodą o temperaturze pokojowej do przepisanej masy. Żelatynę agar rozpuszcza się na gorąco. Najczęściej stosuje się roztwory o stężeniu : 33,3% gumy arabskiej, 2% metylocelulozy, 4% żelatyny.
Proszki rozciera się w moździerzu z roztworami substancji wielkocząsteczkowych na jednolitą masę, a następnie porcjami dodaje się wodę.
Zawiesiny do użytku zewnętrznego
Zawiesiny te mogą zawierać nawet do 50% części stałych zawieszonych w roztworach wodnych, glicerolu z wodą, olejach, a nawet w etanolu. W pudrach płynnych stosuje się środki o działaniu dezynfekującym, wysuszającym, znieczulającym i przeciwhistaminowym. Częstym składnikiem pudrów płynnych jest mentol o działaniu chłodzącym, znieczulającym i dezynfekującym. Istotną cechą pudrów płynnych jest ich upłynnianie się i równomierne rozproszenie po wstrząśnięciu oraz dobra przyczepność do skóry.
Poszczególne składniki stałe odmierza się do moździerza i dokładnie rozciera. Do proszków dodaje się glicerol lub olej i rozciera na jednolitą masę. Następnie dodaje się porcjami wodę, a na końcu jeżeli jest przepisany, etanol.
Szybkość sedymentacji zawiesiny (prawo Stokesa) :
V = 2r2 g(d1 – d2) / 9
V – szybkość sedymentacji
r – promień kuleczek
d1 – gęstość fazy wewnętrznej
d2 – gęstość fazy zewnętrznej
g – przyśpieszenie ziemskie
- lepkość fazy zewnętrznej
Zawiesina będzie tym trwalsza, im mniejsza jest szybkość sedymentacji, to znaczy, im mniejsze są cząsteczki, im mniejsza różnica gęstości fazy stałej i płynnej oraz im większa lepkość. Faza stała powinna być maksymalnie rozdrobniona. Z równania Stokesa wynika, że szybkość sedymentacji jest odwrotnie proporcjonalna do lepkości roztworu. Trwałe są zawiesiny substancji o małej gęstości, np. hydrokortyzonu w wodzie. Trwałe będą również zawiesiny sulfonamidów, w cieczy o większej gęstości, np. w syropie.
NIEZGODNOŚCI RECEPTUROWE
Niezgodności są to nieprzewidziane i niezamierzone zmiany powodujące powstanie nieprawidłowej postaci leku lub prowadzące do zmniejszenia, zmiany lub zaniku działania leczniczego.
Powstałe w leku recepturowym niezgodności mogą być:
1. Dostrzegalne organoleptycznie – widoczna zmiana barwy, wytrącenie osadu, rozpływanie, nieprawidłowy zapach.
2. Niedostrzegalne organoleptycznie – adsorpcja, hydroliza.
3. Ukryte – występujące po pewnym czasie u pacjenta, wytrącanie alkaloidów, reakcja podwójnej wymiany, wilgotnienie. Trzeba przewidzieć wystąpienie nieprawidłowości i zapobiec im.
4. Pozorne.
Podział niezgodności:
1. Fizyczne.
2. Chemiczne – składniki wchodzą ze sobą w reakcje chemiczne.
3. Fizjofarmakodynamiczne (terapeutyczne, farmakologiczne) – leki w pewnych zestawieniach znoszą swoje działanie, osłabiają je lub mogą je potęgować. Są to z reguły zmiany niedostrzegalne. Często składniki recepty działają antagonistycznie.
4. Formalne – polegają na niewłaściwym napisaniu recepty : nieczytelne pismo, pomyłki, dwuznaczne skróty.
Ogólne zasady poprawy niezgodności:
1. Drobne zmiany nie naruszające składu recepty można dokonać bez porozumienia z lekarzem, zaznaczając wprowadzone korekty na recepcie i jej odpisie.
2. Zasadnicze zmiany wprowadza się w porozumieniu z lekarzem.
3. Rozkład substancji leczniczych lub niemożność uformowania postaci leku – lekarz musi przepisać inną receptę.
LEKI PŁYNNE
Niezgodności fizyczne
Ciecze nie mieszające się ze sobą
Niezgodność występująca najczęściej w zestawieniu roztworów wodnych z olejami np. roztwór 0,1% Sol. Adrenalinum w Liq. Paraffini należy rozetrzeć fazę wodną z emulgatorem (lanoliną lub euceryną) i po całkowitym zemulgowaniu dodać fazę olejową.
Np. roztwór Mentowalu w nalewkach, mentowal nie miesza się z roztworem spirytusowym, należy go wydać osobno.
Przekroczona rozpuszczalność
Lek nie rozpuszcza się w podanej ilości rozpuszczalnika (roztwór przesycony) lub nie rozpuszcza się w przepisanym w recepcie rozpuszczalniku. Poprawa : zmiana rozpuszczalnika, zwiększenie ilości rozpuszczalnika (zmiana stężenia leku co trzeba uwzględnić w dawkowaniu), rozpuszczenie leku w małej ilości innego rozpuszczalnika najczęściej etanolu i uzupełnienie przepisanym rozpuszczalnikiem, zawieszenie lub zemulgowanie leku stosowanym emulgatorem.
Wysolenie
Substancje rozpuszczone w wodzie mogą zmniejszać rozpuszczalność innych związków obecnych w roztworze. Najczęściej wysoleniu czyli wytrąceniu w obecności soli i elektrolitów ulegają preparaty koloidowe srebra Protargol (Argentum proteinicum), Collargol (Argentum colloidale), Targesinum. Preparaty te składają się z elementarnego srebra koloidowo rozdrobnionego utrzymującego się w roztworze dzięki obecności koloidów ochronnych (różnych postaci białka). W kroplach do nosa, oczu pod wpływem NaCl, ZnSO4, H3BO3 tworzą się koloidy białkowe.
Poprawa : jako środek izotonizujący w kroplach do oczu stosowany jest 1,6%KNO3 zamiast 0,9%NaCl, 2% H3BO3 a w kroplach do nosa 5% glukoza lub rozdzielamy roztwory główne z 0,25 – 0,5% ZnSO4.
Leki rozpuszczone w wodzie mogą zmniejszać rozpuszczalność innych środków leczniczych obecnych w roztworze.
Niezgodności chemiczne
Reakcja podwójnej wymiany
Reakcja podwójnej wymiany zachodzi między dwoma elektrolitami powodując wytrącenie nierozpuszczalnej soli np.
Sole wapnia Ca (benzoesany, fosforany, mleczany, salicylany, siarczany, węglany);
Sole cynku Zn (w środowisku OH powstaje Zn(OH)2;
Sole srebra (AgCl);
Sole magnezu Mg (salicylany);
Poprawa : zamieniamy jeden ze składników na sól nie dającą osadu np. CaBr2 na NaBr; zwiększamy ilość rozpuszczalnika (zmiana stężenia) co uwzględniamy przy dawkowaniu; środek powodujący niezgodność wydajemy osobno w postaci proszków.
Wytrącenie bromowodorków i jodowodorków alkaloidów trudno rozpuszczalnych w wodzie następuje jeżeli stężenie bromków wynosi powyżej 5%. Niezgodność wykazują alkaloidy :
Chinini sulfas, Codeini phosphas od 0,5%,
Morfini hydrochloridi, Papawerini hydrichloridi od 0,1%
Wytrąca się grubokrystaliczny osad.
Poprawa : sporządzamy dwa odrębne roztwory.
Związki kompleksowe
Alkaloidy tworzą kompleksowe połączenia z garbnikami (najczęściej nalewki garbnikowe) np. Chinini hydrochlorici z Tannini, Strychnini nitratis z Tincturae Gallae, Tincturae Tormentillae.
Poprawa : nalewkę wydajemy osobno.
Wytrącanie słabych kwasów
Zmiana pH (odczyn środowiska) powstała na skutek zmieszania w recepcie kilku składników może powodować, że w odczynie kwaśnym następuje wydzielenie słabych kwasów w postaci osadów.
Fenobarbital sodu daje zawsze niezgodności :
z roztworem HCl,
papaweryny HCl, morfiny HCl,
z Sirupus Rubi idaei (malinowy), Sirupus Cerasi (wiśniowy) – następuje niekorzystna zmiana barwy syropów.
W zależności od stężenia :
z NH4Br, NH4Cl,
fosforanem kodeiny
Gdy stężenie wynosi powyżej 1% zawsze występuje niezgodność, można zastosować NaBr zamiast NH4Br.
Brak niezgodności :
z kwaśnym odwarem, naparem, nalewkami
siarczanem atropiny i chlorowodorkiem efedryny.
Sulfatiazol sodowy daje niezgodności :
z kwasem borowym,
z chlorowodorkiek efedryny
siarczanem cynkowym
z alkaloidami.
Poprawa – wydać osobno
Diuretyna – Theobromini Natrici cum Natrii salicylacis
Reaguje silniej na nieznacznie zakwaszenia pH < 10,5, daje niezgodności z prawie wszystkimi kwaśno reagującymi lekami – wytrącenie teobrominy, zmętnienia i osady z odwarami, naparami, nalewkami, syropami, wyciągami. Tworzy kompleksy z bromkami. Poprawa : diuretynę w postaci proszków uwzględniając, że w miksturach przyjmowanych łyżkami stołowymi ok. 15g.
Wytrącanie słabych zasad
Roztwory soli słabych zasad to jest sole alkaloidów i sole środków miejscowo znieczulających mogą wydzielać w środowisku zasadowym trudno rozpuszczalne zasady. Wytrącanie osadów zależy od odczynu środowiska oraz stężenia zasady w roztworze.
Są tabele rozpuszczalności zasad alkaloidów w zależności od odczynu co pozwala przewidzieć, czy w danej mieszaninie wytrąci się osad:
Papaweryna, strychnina – osad bardzo trudno rozpuszczalny pH > 5;
Atropina – osad trudno rozpuszczalny;
Kodeina, efedryna, alkaloidy sporyszu, Ipecacuanhae – łatwo rozpuszczalne, osady rozpuszczalne w wodzie i nie ulegają wytrąceniu nawet w odczynie alkalicznym;
Alkaloidy Ipecacuanhae (emetyna, psychotryna) w odwarze opalescencja, zmętnienie.
Alkaloidy Belladonnae (atropina, hioscyjamina, skopolamina) w środowisku alkalicznym ulegają hydrolizie.
Rozkład związków leczniczych
Reakcje utleniania i redukcji
Środki utleniające – jod, nadtlenek wodoru, pochodne kwasu azotowego, sole żelaza (III) i rtęci.
Środki redukujące – siarka, kalomel, trójtlenek arsenu, sole żelaza (II) i azotyny, rezorcyna.
Środki alkaliczne katalizują reakcje utleniania np. utlenianie adrenaliny.
Hydroliza
Proces hydrolizy powoduje inaktywację leku jest najczęściej niedostrzegalny organoleptycznie. Alkaloidy tropanowe (trwałe w środowisku kwaśnym) i glikozydy nasercowe – zasadowy odczyn środowiska przyspiesza hydrolityczny rozkład.
Antybiotyki – ich trwałość w płynach infuzyjnych związana jest ze sposobem przygotowania roztworu, warunki przechowywania, odczyn środowiska, stężenie antybiotyku w roztworze, rodzaj płynu infuzyjnego.
Penicylina benzylowa – rozkład w pH < 4 np. roztwór glikozy 10%.
Ampicylina – rozkład w środowisku glukozy, im wyższe stężenie tym szybszy rozkład.
Penicyliny ulegają inaktywacji w obecności soli metali np. cynku.
Inaktywacja
Pepsyna ulega inaktywacji w środowisku kwaśnym pod wpływem wodnych roztworów kwasów oraz etanolu następuje denaturacja białkowego komponentu enzymu, garbniki mogą wywołać strącenie białka.
LEKI STAŁE
Niezgodności fizyczne w proszkach
Mieszaniny eutektyczne
Jeżeli do czystego związku chemicznego dodamy inną substancję może dojść do obniżenia temperatury topnienia = mieszaniny eutektyczne (euteksja). Niektóre mieszaniny mają temperaturę topnienia mniejszą od temperatury pokojowej.
Aminophenazon z mentolem, salolem mętnieje.
Topią się :
wodzian chloralu z kamforą, mentolem, amonophenazonem
mentol z kwasem salicylowym, kamforą, tymolem
kamfora z salolem, rezorcyną
Mieszaniny higroskopijne
Mieszanina proszków pochłania wilgoć z powietrza (adsorpcja pary wodnej) często prowadzi do rozpłynięcia. Ilość zaadsorbowanej wody zależy od właściwości środka leczniczego oraz od wilgotności względnej powietrza.
Krytyczna wilgotność względna (punkt wilgotnienia) jest to taka wilgotność względna powietrza, przy której rozpoczyna się sorpcja wody z powietrza np. CaCl2 10, wyciągi suche 30, KBr 78 (im mniejsza wartość tym substancja jest bardziej higroskopijna).
Najbardziej wilgotniejące : urotropina, kwas acetylosalicylowy, wyciągi suche, bromki potasowców, wapniowców.
Poprawa : składnik wilgotniejący podajemy osobno lub dodajemy substancji obojętnych niehigroskopijnych (laktoza, skrobia).
Adsorpcja
Połączenie alkaloidów ze środowiskiem adsorpcyjnym (węgiel, wodorotlenek glinu) powoduje zmniejszenie lub całkowitą utratę siły działania.
Poprawa : składniki wydajemy osobno.
Reakcje semitektyczne
Wydzielanie się wody krystalizacyjnej z mieszaniny proszków powoduje jej wilgotnienie lub rozpłynięcie np. Na2SO4 w zetknięciu z NaBr , NaCl, KBr, MgSO4 dlatego należy do recept brać sole bezwodne.
Mieszaniny twardniejące
Mieszaniny proszków zawierających węglan wapnia, dwuwęglan sodu, zasadowy azotan bizmutowy mogą twardnieć do tego stopnia, że po spożyciu przejdą nie rozłożone przez przewód pokarmowy. Podobnie może być w mieszaninie siarki, węglanu magnezu, fosforanu wapnia i węglanu wapnia.
PREPARATY GALENOWE
Farmacja Galenowa – zajmuje się wszystkimi postaciami leku, dobiera środki pomocnicze pozwalające uzyskać ze środka leczniczego najskuteczniejsze terapeutyczne formy dogodne do przyjmowania, trwałe podczas dłuższego przechowywania. Opracowuje sposoby otrzymywania form leku czyli technologię produkcji oraz metody kontroli postaci leku od strony chemicznej i fizyko – chemicznej.
Receptura – produkcja form leku w aptece wg przepisu lekarza dla poszczególnych chorych.
Metody sporządzania leków :
Wyciskanie – soki
Wytrawianie – nalewki, wyciągi, intrakty
Destylacja – wody aromatyczne
Zmieszanie – płyny iniekcyjne
Tłoczenie – tabletki
Do początku XX wieku preparat galenowy definiowano jako nie będący lekiem recepturowym, który zachowuje trwałość przez dłuższy czas i ma określoną znaną ilość substancji czynnych (dotyczy to preparatów silnie działających).
Preparaty te otrzymywane były z surowców naturalnych stanowiąc mieszaninę ciał czynnych i balastowych. Rozwój przemysłu farmaceutycznego spowodował dezaktualizację powyższej definicji. Mechaniczna produkcja form leku, powszechność leków syntetycznych spowodowało, że obecnie produkowane maści, proszki, tabletki, aerozole, płyny infuzyjne trudno zaliczyć do preparatów galenowych.
Preparat Galenowy – jest to preparat otrzymywany z surowców naturalnych (roślinnych, zwierzęcych, mineralnych) o określonej trwałości, stanowiący lek sam w sobie lub wykorzystywany do sporządzania leku recepturowego. Otrzymuje się go w procesie technologicznym, podlega więc on tzw. normom produkcyjnym określającym warunki produkcji oraz normom analitycznym głównie w stosunku do substancji silnie działających.
TEORETYCZNE PODSTAWY WYTRAWIANIA
W procesie wytrawiania przeważają procesy dyfuzyjne oparte na wyrównywaniu stężeń pomiędzy rozpuszczalnikiem i roztworem związków znajdujących się w komórce.
Dyfuzją – nazywamy uwarunkowany chaotycznym ruchem molekuł proces stopniowego przenikania wzajemnego dwóch faz (płynnych lub gazowych) graniczących ze sobą. Pozornie ciecz pozostaje w całkowitym spokoju. Wpływ czynników na proces dyfuzji można wyrazić następującym równaniem matematycznym :
S = DF c – co / x t
S – ilość przedyfundowanej substancji [g];
D – współczynnik dyfuzji;
F – powierzchnia poprzez którą zachodzi proces dyfuzji [cm2];
c – co – różnica na granicy warstw cieczy [%];
t – czas trwania dyfuzji [s];
x – grubość warstwy
Prawo dyfuzji Ficka :
Ilość rozpuszczonej substancji, przedyfundowanej przez warstwę rozpuszczalnika jest wprost proporcjonalna do różnicy stężeń na granicy faz, powierzchni warstwy, czasu trwania dyfuzji, współczynnika dyfuzji i odwrotnie proporcjonalna do grubości warstwy (dłuższa droga dyfundowania).
Współczynnik dyfuzji :
Wyraża ilość substancji w gramach, która dyfundyje w ciągu jednej sekundy przez powierzchnię 1cm2 przy grubości warstwy 1cm i różnicy stężeń na granicy warstw 1%. Matematycznie wyraził go Einstein
D = RT / No 1 / 6Q
R – stała gazowa
T – temperatura absolutna
No – liczba Avogadro
- gęstość
Q – promień dyfundujących cząstek
Współczynnik dyfuzji rośnie wraz ze wzrostem temperatury i maleje przy zwiększeniu lepkości środowiska oraz rozmiaru cząstek substancji.
EKSTRAKCJA SUROWCÓW POCHODZENIA ROŚLINNEGO
Przy ekstrakcji surowców pochodzenia roślinnego ekstrahowane składniki znajdują się przeważnie wewnątrz komórki.
Żywa komórka roślinna posiada przyściankową warstwę protoplazmy, która wywiera szczególny wpływ na właściwości ścianki komórkowej. Dokąd protoplazma jest żywa, ściana komórkowa stanowi przegrodę półprzepuszczalną, nie zezwalającą na przenikanie na zewnątrz substancji rozpuszczonych w soku komórkowym. W tych warunkach zaledwie woda może przenikać do wnętrza komórki (osmoza).
W komórce martwej w skutek zniszczenia protoplazmy ścianka traci właściwości przegrody półprzepuszczalnej i zaczyna przepuszczać substancje w obydwie strony zgodnie z gradientem stężeń. Wytrawianie należy traktować jako złożony proces składający się z kilku procesów : dializy, desorpcji, rozpuszczania i dyfuzji zachodzących samorzutnie i jednocześnie. Proces wytrawiania rozpoczyna się z chwilą przeniknięcia rozpuszczalnika do wnętrza kawałków materiału roślinnego. Po przejściu między komórkami rozpuszczalnik dostaje się do komórki, uzyskując możliwość dyfundowania poprzez błony komórkowe (dializa). W miarę przenikania rozpuszczalnika do komórki, jej zawartość zaczyna pęcznieć i przechodzić do roztworu (desorpcja i rozpuszczenie). Z powodu rozerwania znacznej części komórek przez rozdrabnianie surowca w czasie ekstrakcji :
1. Do uszkodzonych komórek ekstrahujący rozpuszczalnik dostaje się bez większych trudności i następuje tu zwykle rozpuszczenie składników zawartych w komórkach;
2. Dojście rozpuszczalnika do nie uszkodzonych komórek jest znacznie trudniejsze, gdyż konieczne jest przenikanie przez ścianę komórkową;
Od stopnia rozdrobnienia surowca zależy jakość i wygląd otrzymanego ekstraktu. Jeżeli surowiec ma niewiele porozrywanych komórek to proces wytrawiania przebiega bardzo wolno a otrzymany wyciąg nie zawiera substancji koloidowych, jest przezroczysty oraz nie mętnieje. W przypadku rozdrobnienia surowca na drobny proszek dochodzi do rozpuszczenia składników komórek. Otrzymany ekstrakt ma dużo koloidów i łatwo mętnieje podczas przechowywania. Istnieje również niebezpieczeństwo adsorbowania składników rozpuszczonych na powierzchni koloidów. Najkorzystniejsze okazało się rozdrobnienie, przy którym połowa komórek jest rozerwana, a połowa w całości. Ekstrakcja zachodzi wtedy stosunkowo prędko, a wyciąg nie ma zbyt wielu substancji koloidowych.
Większość preparatów galenowych sporządza się z roślinnych surowców leczniczych z martwymi tkankami. Obumarcie komórek powoduje ich odwadnianie. Podstawową metodą odwodnienia jest suszenie surowca roślinnego.
W przypadku otrzymywania preparatów galenowych ze świeżych roślin komórki zabija się etanolem tzw. stabilizacja. Etanol jest bardzo higroskopijny i przy zetknięciu się z komórką roślinną odwadnia ją, wywołując silniejszą plazmolizę.
Ekstrakcja może być połączona z reakcją chemiczną zachodzącą między rozpuszczalnikiem a substancją ekstrahowaną. W procesie ekstrakcji powszechnie wykorzystuje się zmianę odczynu środowiska, co ma istotny wpływ na rozpuszczalność ekstrahowanych związków.
O przebiegu perkolacji decyduje przede wszystkim czas ekstrakcji i ilość rozpuszczalnika.
Wymagania stawiane rozpuszczalnikom :
1. Wysokie zdolności dyfuzyjne.
2. Selektywne tzn. wysoka zdolność rozpuszczania biologicznie czynnych substancji, a niska towarzyszących substancji balastowych.
3. Chemicznie obojętne w odniesieniu do wytrawianych substancji.
4. Udaremniają rozwój mikroflory bakteryjnej.
5. Brak toksycznego działania na organizm.
6. Lotne, aby można było łatwo usunąć je.
7. Trudnopalne.
8. Tanie i łatwo dostępne.
Woda
Dobrze przenika przez błony komórkowe, większość substancji czynnych rozpuszcza się w wodzie. Substancje balastowe woda wytrawia w znacznie większym stopniu niż zachodzi tego potrzeba. Może być przyczyną hydrolizy substancji czynnych. Nie posiada właściwości antyseptycznych. Jest obojętna. Niezbyt łatwo się ulatnia.
Spirytus
Znacznie trudniej przenika przez błony komórkowe. Może ścinać białka i czopować pory komórkowe. Jest dobrym rozpuszczalnikiem. Do stężonego spirytusu nie przechodzą ani żywice, ani śluzy, ani białka. Jest środkiem bakteriobójczym. Nie jest farmakologicznie obojętny. Jest dostatecznie lotny. Jest łatwopalny.
EKSTRAKCJA SUROWCÓW POCHODZENIA ZWIERZĘCEGO
Tkanki zwierzęce zbudowane są w przeważającej mierze z białek stanowiących dobrą pożywkę dla różnych bakterii. Zawierają wiele enzymów powodujących przemianę chemiczną białka i interesujących nas składników. W związku z tym najczęściej przerabia się surowiec zamrożony lub konserwowany przez dodatek różnych środków chemicznych, a rzadziej surowiec wysuszony.
Rozdrabnianie tkanek zwierzęcych ma na celu przeprowadzenie surowca w miazgę, co ułatwia działanie środka ekstrahującego.
Ekstrakcję prowadzi się po zniszczeniu ściany komórek tworzących tkanki narządu. Do najczęściej używanych środków ekstrakcyjnych należą roztwory kwasów i zasad oraz wodne roztwory acetonu lub alkoholu etylowego. W zależności od stężenia kwasów i zasad oraz czasu ekstrakcji następuje hydroliza narządów i uwalnianie substancji czynnych. Proces może być prowadzony w dowolnej temperaturze, która limituje jedynie trwałość substancji czynnych.
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA PEŁNE (CAŁKOWITE) I SZYBKIE WYTRAWIANIE.
1. Stopień rozdrobnienia surowca.
2. Różnica stężeń - podczas procesu wytrawiania należy nieprzerwanie zmierzać do maksymalnego przedziału stężeń.
3. Temperatura rozpuszczalnika – podwyższenie temperatury przyśpiesza proces wytrawiania, ale w warunkach preparatyki galenowej można go wykorzystać tylko dla wyciągów wodnych. Etanolowe, a tym bardziej eterowe wyciągi sporządza się w temperaturze pokojowej i niższej ze względu na właściwości układów ekstrakcyjnych. Obniżenie temperatury – obniża efekty procesu wytrawiania.
4. Ciśnienie – zwykle ekstrakcja dokonywana jest pod normalnym ciśnieniem, niekiedy głównie ze względu na lotność substancji biorących udział w procesie stosuje się ciśnienie wyższe.
5. Lepkość – ponieważ współczynnik dyfuzji rośnie ze zmniejszeniem się lepkości rozpuszczalnika, ciecze mniej lepkie posiadają większą możliwość dyfuzji. W głównych rozpuszczalnikach – wodzie i etanolu z podwyższeniem temperatury lepkość znacznie się obniża. Rozmaitą lepkość posiadają wodno – etanolowe roztwory, przy czym zmieniają się one nieproporcjonalnie do zawartości etanolu w roztworze, największą lepkość posiadają roztwory 40 – 50%.
6. Dodatek solubilizatora – przy przenoszeniu cząstek z jednej fazy ciekłej do drugiej na powierzchni styku faz zachodzą zjawiska związane z siłami powierzchniowymi. Współczynnik dyfuzji w warstwie między obu fazami ma wartość znacznie mniejszą niż w głównej masie cieczy, przenikanie cząstek wiąże się więc z pokonywaniem dodatkowych oporów. Dodatek solubilizatora ma na ogół korzystny wpływ na przebieg procesu ekstrakcji. Skuteczność działania solubilizatora zależy od stężenia alkoholu w płynie ekstrahującym. Przy wyższym stężeniu etanolu proces tworzenia miceli zostaje zakłócony i zjawisko solubilizacji nie zachodzi. Wpływ solubilizatorów odznacza się wtedy, gdy stężenie etanolu w cieczy ekstrakcyjnej nie przekracza 35%. W technologii ekstrakcyjnej szczególną uwagę zwrócono na solubilizatory niejonogenne – Tween, Brij, Myrj, Czemophor.
7. Dodatek wyższych kwasów tłuszczowych. Wyraźny wpływ na ekstrakcję alkaloidów i czynnych związków organicznych ma kwas olejowy jako dodatek do rozpuszczalnika organicznego. W metodach ekstrakcji przeciwprądowej dla oczyszczenia i izolowania szeregu antybiotyków stosuje się np. kwas laurylowy i stearynowy.
8. Długotrwałość wytrawiania – z równania Ficka wynika, że ilość wytrawianych substancji jest proporcjonalna do czasu. Należy jednak się starać, aby całkowite wytrawienie osiągnięto w krótkim czasie.
9. Czynniki fizykochemiczne – znaczne ułatwienie ekstrakcji surowców roślinnych uzyskano prowadząc ten proces w pole elektromagnetycznym. Korzystne wyniki daje także połączenie ekstrakcji z elektrolityczną metodą rozdziału np. przy ekstrakcji alkaloidów soli metali.
WYTRAWIANIE SUROWCÓW ROŚLINNYCH
Wytrawianie jest to proces rozdzielczy, oparty na zjawisku dyfuzji. Pozwala na stosunkowo szybkie wyodrębnienie związków czynnych z rozdrobnionego surowca przy użyciu wybiórczego rozpuszczalnika.
Otrzymujemy wyciąg zawierający zespół wytrawionych składników oraz pozostałość składającą się głównie z fragmentów tkanki roślinnej. Zawarte we frakcji płynnej substancje wyciągowe można całkowicie oddzielić od rozpuszczalnika stosując odparowanie i suszenie.
Maceracja
Jest to proces ekstrakcyjny w temperaturze pokojowej. Wytrawianie trwa do momentu wyrównania stężeń między surowcem a rozpuszczalnikiem. Stosuje się ją do otrzymania preparatów z surowców słabo działających. Wadą jest długi okres trwania, a także niemożliwość całkowitego wyodrębnienia z surowca związków czynnych.
Przepisowo rozdrobniony surowiec umieszcza się w słoju lub innym naczyniu zamkniętym i zalewa 5 – cio (czasem 10 – cio) krotną ilością rozpuszczalnika, najczęściej etanolu 70. Maceracja trwa 7 dni. Proces można znacznie przyśpieszyć stosując wytrząsanie. W tych warunkach po 1 – 2 dniach wyekstrahowanie surowca jest już zazwyczaj dostateczne. Po ukończonej maceracji główną ilość cieczy zlewa się znad surowca, który przenosi się na cedzidło i na koniec wyciska w prasie do ziół. Cały ekstrakt miesza się, pozostawia do odstania a następnie zlewa klarowną ciecz lub sączy przez bibułę.
Perkolacja
Jest to ekstrakcja przeprowadzana w temperaturze pokojowej przy zachowaniu maksymalnej różnicy stężeń utrzymywanej przez cały czas wytrawiania. Przyczynia się do tego stały dopływ do surowca świeżego rozpuszczalnika i stopniowe usuwanie z perkolatora roztworu zawierającego związki czynne.
Cztery etapy perkolacji
1. Zwilżenie surowca i pęcznienie. Rozdrobniony surowiec poddaje się wstępnemu pęcznieniu w celu przygotowania wysuszonych i skurczonych błon komórkowych do szybkiego przenikania przez nie rozpuszczalnika do wnętrza komórek oraz ułatwienia dyfuzji na zewnątrz rozpuszczonych w komórkach składnikom. W celu uzyskania równomiernego zwilżenia, po nalaniu rozpuszczalnika i wymieszaniu pozostawia się surowiec na 2 – 3 godziny w szklanych naczyniach.
2. Załadowanie perkolatora. Każdą wkładaną do perkolatora porcję surowca należy równomiernie ugniatać – powstaje sieć kanalików, prze które równomiernie przepływa rozpuszczalnik.
3. W dalszym etapie, przy otwartym kranie odpływowym, wprowadza się do perkolatora rozpuszczalnik, który przenikając przez surowiec wypiera zawarte w jego wolnych przestrzeniach powietrze. ż chwilą wycieku zamyka się kran a rozpuszczalnik uzupełnia się do ilości pokrywającej surowiec warstwą grubości 1cm. Całość pozostawia się na 12 – 24 godzin.
4. Perkolacja właściwa. Po upływie 24 godzin otworzyć kurek i uregulować przepływ cieczy przez surowiec. Należy w sposób ciągły dolewać z góry rozpuszczalnika, który ekstrahując surowiec roślinny posuwa się ku dołowi, wypierany przez dopływający z góry świeży rozpuszczalnik. Substancja styka się stale ze świeżym rozpuszczalnikiem. Z 1kg surowca umieszczonego w perkolatorze powinno spływać :
Stosunek surowiec / etanol 1 : 5 30 kropli / minutę
Stosunek surowiec / etanol 1 : 10 60 kropli / minutę
Pierwsza partia ekstraktu to tzw. głowa perkolatu, najbardziej bogata w substancje czynne. Perkolację można prowadzić aż do całkowitego wyekstrahowania surowca tj. do momentu, gdy próbka ekstraktu wylana na szkiełko zegarkowe po odparowaniu pozostawia bardzo małą pozostałość. Jeżeli perkolacja ma na celu wyodrębnienie związków o znanej nam budowie chemicznej koniec perkolacji stwierdzamy odpowiednią reakcją jakościową (określona w FP IV).
LEKI OTRZYMYWANE Z SUSZONYCH ROŚLIN
Nalewki - Tincturae
Są to płynne, nie zagęszczone preparaty sporządzane przez wytrawianie suchych surowców roślinnych lub przez rozpuszczenie wyciągów suchych. Jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę etanolu z wodą lub etanolu, wody i eteru. Nalewki przyrządzane z jednego surowca noszą nazwę nalewek prostych – Tincturae simplices, przyrządzane z kilku surowców nalewek złożonych – Tincturae compositae. W skład nalewek mogą wchodzić poza tym inne rozpuszczone substancje np. olejek miętowy przy Tincturae Menthae piperitae.
Jednym z warunków całkowitego uzyskania wytrawienia surowca jest jego właściwe rozdrobnienie. Pomyślny przebieg procesu wytrawiania składników czynnych zależy w dużej mierze od użytego rozpuszczalnika. Większość nalewek sporządza się przy użyciu etanolu 70 , ponieważ to stężenie z reguły zapewnia maksymalne wyczerpanie surowca i trwałość otrzymanych preparatów. Wyjątkowo stosuje się bardziej stężony etanol np. nalewka z pieprzu tureckiego ze względu na obecność kapsaicyny i olejków eterycznych stosuje się etanol 90 lub nalewka z dębianek sporządzana 80 etanolem co zapewnia większą trwałość. Natomiast za pomocą rozcieńczonego etanolu 45 sporządza się nalewkę z korzenia mydlnicy, ze względu na lepsze wyczerpanie saponin.
Nalewki z roślinnych surowców nie zawierających składników silnie działających sporządza się przez macerację lub perkolację zachowując stosunek surowca do rozpuszczalnika 1 : 5. Natomiast z surowców silnie działających nalewki otrzymuje się z reguły metodą perkolacji w stosunku 1 : 10. Wyjątkami są : nalewka z ziela lobelii 1 : 6 i nalewka z liści naparstnicy wełnistej 1 : 25.
Trwałość nalewek jest ograniczona. Rozpuszczone w nich składniki wielkocząsteczkowe ulegają z czasem koagulacji i podczas dłuższego przechowywania, wydzielają się w postaci osadu. Zjawisko to może spowodować zmniejszenie zawartości składników czynnych na skutek ich adsorpcji na powierzchni wytrąconych koloidów. Do przyśpieszenia niepożądanych reakcji chemicznych przyczynia się w dużej mierze światło katalizując liczne procesy chemiczne (hydroliza, utlenianie). Ujemny wpływ na trwałość nalewek wywiera również obniżenie stężenia etanolu. Dlatego wymagane jest przechowywanie nalewek w szczelnie zamkniętych, ciemnych naczyniach, w chłodnym miejscu.
Uwaga !!!
W specjalnych przypadkach maceracja może trwać krócej niż 7 dni np. Tincturae Menthae piperitae tylko 24 godziny. Chodzi bowiem nie o wytrawienie olejku miętowego, którego w surowcu jest bardzo mało, ale o wyekstrahowanie chlorofilu. Olejek miętowy bowiem rozpuszczamy już w maceracie. Nalewkę ze względu na obecność w niej olejku miętowego przyrządza się na etanolu 90 .
Z surowców roślinnych zawierających substancje słabo działające, a więc gorycze, olejki eteryczne, saponiny przygotowuje się nalewki przez macerację. Otrzymuje się więc powyższą metodą następujące nalewki : Ticturae Absinthii, Arnicae, Calami, Capsici, Gentianae, Saponariae, Valerianae, Valerianea aetherae.
Metodą maceracji podwójnej przygotowuje się u nas Tincturae Gallae. Surowiec zalewa się 2/3 ilości rozpuszczalnika na 5 dni, wyciśnięty surowiec zalewa się pozostałym rozpuszczalnikiem na 24 godziny. Nalewki złożone sporządzone z kilku surowców słabo działających, przyrządza się również metodą maceracji np. Ticturae ammarae. Wykonuje się z 4 surowców : Herba absinthii, Folium Menyanthidis, Exocarpium auranti oraz Radix Calami. Taka nalewka zawiera kompozycję związków goryczkowych oraz olejkowych, które wykazują znacznie lepsze działanie od nalewki prostej.
Z surowców silnie działających, zawierających głównie alkaloidy i glikozydy kardenolidowe sporządza się nalewki metodą perkolacji. FP IV poleca aby po zużyciu 90% ilości rozpuszczalnika oznaczyć zawartość ciał czynnych w perokacie i w miarę potrzeby przepuścić pozostały rozpuszczalnik przez surowiec, względnie rozcieńczyć perkolat odpowiednią ilością czystego rozpuszczalnika celem uzyskania wskazanej zawartości ciał czynnych. Przy Ticturae Cinchonae oraz Tincturae Cinchonae compositae, surowiec perkoluje się ściśle przepisaną ilością rozpuszczalnika tzn. w przypadku Tincturae Cinchonae 5 – cio, a przy Tincturae Cinchonae compositae 10 – cio krotną ilością. Wynika to stąd, że chinina i cynchonina nie są tak silnie toksyczne, jak inne alkaloidy – atropina, strychnina, emetyna. Nalewki chinowe nie należą więc do wykazu B. Z tego względu farmakopea nie podaje dla nich górnej granicy zawartości ciał czynnych, tylko dolną, a więc Ticturae Cinchonae powinna zawierać co najmniej 0,8% alkaloidów, a Tincturae Cinchonae compositae co najmniej 0,45%.
Według FP IV nalewki z surowców silnie działających a więc głównie alkaloidowych i glikozydowych otrzymuje się wyłącznie przez perkolację. Są to nalewki:
Tra Belladonnae
Tra Cinchonae
Tra Ipecacuanhae
Tra Lobeliae
Tra Strychni
Tra Adonis vernalis
Tra Convallariae majalis
Tra Digitalis purpurae
Tra Digitalis lanatae
Garbnikowe :
Tra Tormentillae
Z surowców silnie działających przez macerację wykonuje się wg FP IV tylko Tra Opii. Wynika to po prostu stąd, że jako surowiec używa się sproszkowanego opium. Jak wiemy, opium stanowi wysuszony sok otrzymany z główek niedojrzałych makówek rośliny Papaver somniferum. Sok komórkowy posiada strukturę bezkomórkową; nie ma zatem błony komórkowej ani innych tp. elementów. Perkolacja zatem nie jest potrzebna i wystarczy maceracja, w czasie której alkaloidy rozpuszczają się i przechodzą do rozpuszczalnika, którym jest etanol 40o. Zawartość alkaloidów 1%.
W nalewkach wg FP IV należy oznaczać :
Gęstość;
Zawartość etanolu;
Zawartość metali ciężkich;
Zawartość ciał czynnych wg odnośnych monografii;
Suchą pozostałość;
Wyciągi – Extractum
Są to preparaty otrzymywane z surowców roślinnych przez :
Wytrawianie rozdrobnionego surowca wodą, etanolem 95o, ich mieszaniną lub wskazanym rozpuszczalnikiem, dokonane zwykle przez perkolację aż do wydobycia z surowca zawartych w nim rozpuszczalnych substancji leczniczych;
Zagęszczenie uzyskanego roztworu przez odparowanie właściwej dla typu ekstrakcji ilości rozpuszczalnika, w warunkach zabezpieczających przed zmianami substancji wyciągowych;
Wyciągi przyrządzane są w 3 zasadniczych postaciach :
1. Extracta fluida z 1części surowca – 1 części preparatu
2. Extracta spissa zawartość wody nie może przekraczać 30%
3. Extracta sicca zawartość wody nie może przekraczać 5%
Extracta fluida
Wyciągi płynne są stężonymi roztworami ciał czynnych ( 1g preparatu odpowiada 1g surowca ). Wytrawianie surowca dokonuje się zwykle przez perkolację w dwóch etapach. W pierwszym zbiera się część wycieku w ilości 85% wytrawionego surowca. Drugi etap, to wytrawianie surowca dalszymi ilościami rozpuszczalnika, aż do całkowitego wyczerpania. Tę drugą porcję wycieku zagęszcza się do (ok. 15%) takiej ilości, która po zmieszaniu z pierwszą częścią wycieku, odstaniu i przesączeniu da ogólną ilość wyciągu zgodną z ilością surowca lub przewidzianą dla wyciągu zawartością ciał czynnych. Wyciągi płynne przyrządza się na ogół z surowców silnie działających a koniec wytrawiania stwierdza się odpowiednim odczynnikiem. Jeżeli w wyciągu nie określa się ciał czynnych, wówczas koniec ekstrakcji stwierdza się organoleptycznie – wyciekający perkolat powinien być pozbawiony swoistego smaku i zapachu surowca. FP IV zamieszcza 7 wyciągów płynnych w tym 3 alkaloidowe :
Extr. Belladonnae
Extr. Cinchonae
Extr. Colae
Wyciągi płynne powinny być przezroczyste. Są one względnie trwałe. Duża zawartość etanolu zabezpiecza je przed fermentacją, gniciem i pleśnieniem. W wyciągach płynnych należy oznaczać : gęstość, zawartość etanolu, popiół, zanieczyszczenie metalami ciężkimi w przeliczeniu na ołów, zawartość ciał czynnych i suchą pozostałość.
Extracta spissa
Otrzymuje się przez podwójną macerację wodą lub silnie działającym etanolem. Ze względu na to, że rozpuszczalnik i tak się usuwa użycie stężonego etanolu nie jest konieczne. W niektórych przypadkach nasza farmakopea przewiduje podwójną macerację wrzącą wodą, perkolację lub inne metody specjalne. Do wyciągów wodnych przechodzi dużo białka. Stanowi ono zbędną substancję balastową, ponieważ stanowi dobre podłoże dla rozwoju drobnoustrojów. Usuwamy je dodając do zagęszczonych roztworów wodnych etanolu 95o. Usuwanie białka, a z nim innych balastów nazywamy procesem defekacji. Otrzymany przesącz zagęszcza się do konsystencji miodu. Posiadają one 25 – 28% wody. Ta duża zawartość wody decyduje o nietrwałości tej postaci leku – rozwija się mikroflora, wyciągi pleśnieją i jednocześnie zachodzą procesy hydrolityczne. Wyciągi gęste przyrządza się z reguły z surowców słabo działających. Wynika to stąd, że wyciąg gęsty trudno jest dawkować. W naszej FPIV znajduje się wyłącznie Extracta Gentianar spissum – lek gorzki, amarum, wzmagający czynność wydzielniczą żołądka. Wyciągi gęste wykorzystuje się jako lepiszcze do zarabiania pigułek. Można też przerabiać je na płynną postać tzw. solucję otrzymuje się w ten sposób, że 10g wyciągu rozpuszcza się w mieszaninie : woda (6g) + glicerol (3g) + etanol 90 (1g). Gliceryna zapobiega pleśnieniu i fermentacji. Suchą postać tzw. tryturację – otrzymujemy z 10g przez ogrzanie z etanolem i rozcieńczenie do 20g cukrem mlekowym (summatur duplum).
Extracta sicca
Są to wyciągi, z których rozpuszczalnik użyty do wytrawiania surowca odparowuje się całkowicie aż do uzyskania pozostałości kruchej dającej się proszkować. Często dodaje się substancji obojętnych w celu zmniejszenia higroskopijności wyciągu oraz uzyskania przewidzianej w preparacie zawartości substancji czynnej.
Wyciągi suche nie powinny zawierać więcej niż 5% wody. Należy przechowywać je w naczyniach szczelnie zamkniętych, często nawet nad tlenkiem wapnia, ze względu na ich silną higroskopijność. Ze względu na to, że rozpuszczalnik użyty do wytrawiania surowców i tak się usuwa, rozpuszczalniki mogą być różne, np. w FP III stosowano wodę chloroformową do ekstrakcji garbników z Rhizoma Tormentillae. Do sporządzania wyciągów suchych używa się najczęściej surowców silnie działających. W FPIV figuruje 8 wyciągów suchych w tym 4 alkaloidowe :
Extractum Belladonnae sicum
Extractum Colae siccum
Extractum Ipecacuanhae siccum
Extractum Strychni siccum
Z surowca pozbawionego uprzednio tłuszczu, który usuwa się eterem naftowym wg przepisu farmakopei surowiec ekstrahuje się do całkowitego wyczerpania ciał czynnych, po czym usuwa się rozpuszczalnik i zagęszcza do otrzymania suchej pozostałości.
LEKI OTRZYMYWANE ZE ŚWIEŻYCH ROŚLIN
Znaczenie lecznicze roślin świeżych jest bardzo duże, czego przykładem jest nawrót do homeopatii. Przy suszeniu rośliny zachodzi w komórce szereg procesów nieodwracalnych, następują zmiany chemiczne lub rozkład składników czynnych. Świeżo zebrane rośliny stanowią materiał nietrwały, bowiem rozerwanie ściany komórki roślinnej inicjuje szereg reakcji chemicznych. Dlatego też bezpośrednio po zbiorze surowiec roślinny poddaje się stabilizacji poprzez ogrzanie w parach wrzącego etanolu lub użycie etanolu, którego obecność w preparacie powoduje zatrzymanie reakcji enzymatycznych bowiem następuje denaturacja części białkowej enzymu.
Alkoholatury
Są to preparaty otrzymywane przez wytrawianie świeżych surowców roślinnych stężonym etanolem (80o – 95o ) sporządza się je macerując zmiażdżony surowiec etanolem.
Intrakty – alkoholatury stabilizowane
Otrzymuje się je ze świeżych roślin po uprzednim unieczynnieniu enzymów parami wrzącego etanolu. Prace nad stabilizacją roślin i otrzymywanymi z nich preparatami prowadzono przede wszystkim we Francji.
Alkoholatury stabilizowane otrzymuje się metodą Beurquelota, polegającą na krótkotrwałym ogrzewaniu świeżych roślin we wrzącym etanolu. Metoda ta łączy stabilizację świeżych roślin i ich wytrawianie. Do kolby z wrzącym etanolem porcjami dodaje się równoważną wagowo ilość nie rozdrobnionego surowca roślinnego i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną ok. 20 minut, utrzymując mieszaninę we wrzeniu. Po oziębieniu surowiec rozdrabnia się i zalewa wyciągiem uzupełniając etanolem do stosunku 1 : 1 i ponownie ogrzewa 20 minut pod chłodnicą zwrotną. Wyciąg pozostawia się na 8 dni i przesącza.
Skuteczność stabilizacji sprawdza się za pomocą nalewki z żywicy gwajakolowej jako odczynnika na peroksydazy. Dodatek kilku kropli wody utlenionej, jeżeli są peroksydazy powoduje przenoszenie tlenu z wody utlenionej na nalewkę gwajakolową i barwią cieć na niebiesko.
Istnieje kilka metod stabilizacji :
1. Stabilizacja na zimno w temperaturze – 20o C.
2. Stabilizacja przez odwadnianie siarczanem sodu. Metoda ta jest szczególnie odpowiednia dla przygotowania świeżego surowca.
3. Stabilizacja ekstraktów wodnych i soków przez dodanie niewielkiej ilości chloroformu, tymolu lub toluenu, zabezpiecza przed rozwojem drobnoustrojów.
4. Stabilizacja na gorąco parami chloroformu lub częściej alkoholu 96o .
Do FPIV intrakty nie zostały wprowadzone niemniej w USL figuruje 8 intraktów :
Intractum Primulae (wykrztuśny)
Intractum Rutae (wywołujący miesiączkę)
Intractum Visci albi (obniżający ciśnienie)
Intractum Valerianae
Intractum Crataegi
Intractum Hippocastani
Intractum Hyperici
Intractum Nymphae
Soki – succus
Otrzymuje się przez wyciskanie soku komórkowego ze świeżych ziół lub owoców. Stąd podział ze względu na pochodzenie na soki ziołowe i owocowe.
Soki ziołowe – Succi Herbarum Recentes
Otrzymuje się je przy użyciu prasy hydraulicznej. Wyciśnięty sok zawiera białka, pektyny, jądra komórkowe, protoplazmę, chlorofil, olejki eteryczne, enzymy. W celu ich usunięcia soki poddaje się tzw. klarowaniu. Metoda na zimno; pozostawia się sok w chłodnym miejscu w celu sedymentacji a następnie przesącza. Metoda klarowania w podwyższonej temperaturze polega na ogrzaniu soku do temperatury 80o C, następuje koagulacja białka oraz wytrącenie chlorofilu i błonnika oraz częściowe unieczynnienie enzymów. Zakonserwowanie polega na dodaniu alkoholu, środków konserwujących lub przerobieniu na syrop.
Succum Bardanae – sok z korzenia łopianu
Succum Betulae – sok z liści brzozy
Succum Hyperici – sok z ziela dziurawca
Soki owocowe – Succi acidi
Otrzymuje się przez zmiażdżenie świeżo zebranych dojrzałych owoców a następnie wyciśnięciu uzyskanej miazgi w prasach hydraulicznych. Zawierają one duże ilości kwasów organicznych w postaci wolnej i związanej, pektyny, cukry redukujące i enzymy. Klarowanie mętnych soków przeprowadza się przez fermentację alkoholową podczas, której zachodzi hydroliza pektyn. Soki owocowe stanowią nietrwałą postać leku, zabezpiecza się je przez dodanie cukru, pasteryzację lub wyjaławianie w autoklawie. Nowością jest przerabianie soków do postaci proszków przez wysuszenie zagęszczonego soku w suszarni rozpyłowej.
Syropy – Sirupi
Są to stężone roztwory sacharozy w wodzie, wodnych roztworach substancji leczniczych, wyciągach roślinnych lub w sokach owocowych. Trwałość wykazują nasycone roztwory sacharozy ze względu na wysokie ciśnienie osmotyczne. Drobnoustroje w syropach tracą wodę, co pozbawia je możliwości rozwoju. W syropie podstawowym stężenie sacharozy nie przekracza 64%.
W większości syropów cukier rozpuszcza się w podwyższonej temperaturze. Syropy w skład, których wchodzą wyciągi roślinne otrzymuje się przez rozpuszczenie w nich cukru na gorąco np. syrop prawoślazowy lub przez zmieszanie na zimno gotowego wyciągu z syropem zwykłym np. syrop tymiankowy co zapobiega stracie lotnych składników czynnych. Syropy są preparatami przeznaczonymi do podawania doustnego. Cukier w syropach spełnia rolę substancji korygującej smak. Syropy jako roztwory o dużej lepkości, działają osłaniająco w przypadku drażniącego działania leku na przewód pokarmowy. Ponadto wykazują pewne działanie łagodzące kaszel.
Sirupus simplex – syrop zwykły
Sirupus Althae – syrop prawoślazowy
Sirupus Creosoti compositus – syrop kreozotowy złożony
Sirupus Rubi Idei – syrop malinowy
Sirupus Thymi compositus – syrop tymiankowy
Spirytusy lecznicze – spirytuosa medica
Są to roztwory otrzymane przez rozpuszczenie jednego lub kilku składników w etanolu o mocy powyżej 40o. Wśród spirytusów leczniczych osobną grupę stanowią spirytusy aromatyczne – spirytuosa aromatica zawierające jako substancje lecznicze olejki eteryczne. Spirytusy aromatyczne wykorzystuje się jako środki poprawiające smak i zapach, częściej jako preparaty do wcierań.
Spiritus Camphoratus – spirytus kamforowy
Spiritus Formicarum – spirytus mrówczany
Spiritus Sinapis – spirytus gorczyczny
Spiritus Ammoni anisati – krople anyżowe
Solutio Jodi spirituosa – spirytusowy roztwór jodu
Wody aromatyczne – Aqua aromatica
Są to bezbarwne, przezroczyste lub lekko opalizujące, rozcieńczone wodne roztwory olejków eterycznych. Otrzymuje się je dwoma metodami :
1. Destylacja z parą wodną surowca roślinnego.
2. Rozpuszczenie olejku eterycznego. Olejek rozpuszcza się z dziesięciokrotną ilością talku i zawiesza w wodzie. Wytrząsa kilkakrotnia po 10 minut i sączy przez bibułę.
Aqua Foeniculi – woda koprowa
Aqua Menthae piperitae – woda miętowa
KONTROLA PREPARATÓW ROŚLINNYCH :
1. Ocena organoleptyczna. Określenie barwy, zapachu i smaku.
2. Oznaczanie zawartości etanolu metodą destylacyjną lub refraktometryczną.
3. Oznaczanie zawartości składników czynnych
Alkaloidy – oznacza się alkacymetrycznie wobec czerwieni metylenowej
Alkaloidy z grupy puryn – oznacza się wagowo
Antrazwiązki – oznacza się kolorymetrycznie
Garbniki – metoda miedziowa wg FPIV
Kapsaicyna - kolorymetrycznie
Olejki eteryczne – metoda destylacji
Glikozydy nasercowe – metoda biologiczna
4. Oznaczanie suchej pozostałości.
5. Oznaczanie zawartości wilgoci.
6. Oznaczanie wskaźnika goryczy.
7. Oznaczanie wielkości cząstek wyciągów suchych.
8. Oznaczanie metali ciężkich w przeliczeniu na ołów.
PODSTAWY BIOFARMACJI I FARMAKOKINETYKI
Biofarmacja – jest nauką o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną leku u ludzi i zwierząt oraz wykorzystaniu tych informacji do optymalizacji farmakologicznej lub leczniczej aktywności postaci leku w zastosowaniu klinicznym.
Dostępność biologiczna – jest terminem używanym do określenia ułamka substancji leczniczej, która dostaje się do ogólnego krążenia z całości podanej dawki i szybkości z którą zachodzi ten proces. Jest to ilość i szybkość, z którą substancja lecznicza jest wchłaniana i staje się dostępna w miejscu działania.
Dostępność biologiczna należy do podstawowych parametrów wyznaczających jakość terapeutyczną leku. Określa się ją w lekach o działaniu ogólnym, podawanych przede wszystkim doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków lub płynnych układów, w których substancja lecznicza jest zawieszona lub zemulgowana, podawanych doodbytniczo czopków, kapsułek, tabletek i przezskórnie w postaci roztworów, żeli, maści, plastrów.
Ocena dostępności biologicznej – w ocenie posługujemy się parametrami :
Pola pod krzywą stężenie – czas od t = 0 do t = po jednorazowym podaniu leku lub w czasie 0 t po wielokrotnym podaniu leku. Parametry te służą do określenia ułamka ilości substancji leczniczej jaka dostaje się do krążenia ;
Stężenie maksymalne Cmax po jednokrotnym podaniu;
Czas po którym występuje stężenie maksymalne tmax dla określenia szybkości z jaką następuje wchłanianie leku;
AUCresztk. = Costatnie / K
AUCcałkowite = AUCobl. + AUCresztkowe
Czynniki wpływające na dostępność biologiczną :
1. Fizjologiczne
Stan organizmu (stan chorobowy poszczególnych narządów nerek, wątroby, żołądka, przewodu pokarmowego);
Wiek pacjenta;
Płeć pacjenta;
Rodzaj przyjmowanych pokarmów;
2. Technologiczne
właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej;
pKa substancji leczniczej;
pH roztworu;
wielkość cząsteczek;
wpływ substancji pomocniczych;
Farmakokinetyka – jest nauką zajmującą się matematyczną oceną ilościową procesów kinetycznych (wchłanianie, rozmieszczanie, biotransformacja i wydalanie), jakim podlega lek w ustroju.
Substancja lecznicza podlega kolejnym procesom :
1. Uwalnianie substancji leczniczej jest to zjawisko przechodzenia substancji leczniczej z postaci leku do roztworu w naturalnych płynach ustrojowych.
2. Wchłanianie jest to przenoszenie substancji leczniczej z miejsca wchłaniania do krążenia ogólnego.
3. Dystrybucja jest to rozprowadzenie wchłoniętej substancji leczniczej w organizmie.
4. Metabolizm jest zbiorem wszystkich procesów chemicznych i enzymatycznych zachodzących w organizmie i prowadzących do powstania jednego lub wielu metabolitów.
5. Eliminacja jest sumą dwóch procesów metabolizmu i wydalania. Wydalanie substancji leczniczej oraz jej metabolitów odbywa się głównie z moczem, także z kałem, potem, śliną lub poprzez płuca.
Kompartment – jest pojęciem umownym, obejmuje zespół różnych tkanek lub narządów, których wspólną cechą jest zdolność równomiernego rozmieszczenia leku i jego metabolitów.
Najszybciej zachodzi w ustroju proces przenoszenia leku z krwi do innych płynów ustrojowych, czyli rozmieszczenie leku . Proces ten charakteryzuje ponadto fakt, że jest on odwracalny, wskutek czego lek zawarty w krwi znajduje się stale w równowadze z innymi płynami ustroju. Przenoszenie leku z krwi do moczu i innych kompartmentów, z których następuje jego wydalenie, jest natomiast procesem nieodwracalnym. Takim samym procesem niodwracalnym jest metabolizm leku w osoczu, tkankach i narządach.
Jeżeli lek przenika z krwi do tkanek i płynów tkankowych i rozmieszcza się w nich równomiernie, a także ulega równomiernej eliminacji, to można przyjąć, że cały ustrój zachowuje się jako układ jednokompartmentowy. W przypadku gdy lek, zależnie od swoich właściwości fizykochemicznych, gromadzi się w poszczególnych tkankach w różnych stężeniach, wówczas odróżnia się model wielokompartmentowy.
Podanie donaczyniowe
Model jednokompartmentowy
W modelu tym zmianę stężenia leku przedstawia linia prosta – nie ma bowiem procesu dystrybucji, a od razu rozpoczyna się proces eliminacji przebiegający ze stałą szybkością.
Model dwukompartmentowy
Krzywa zmian stężenia leku we krwi składa się z dwóch odcinków prostych. Pierwszy z nich, bardziej stromy, obrazuje proces dystrybucji, drugi natomiast – wyłącznie proces eliminacji.
C = A e-t + B e-t
A, B – stężenia początkowe dla odpowiednich faz
- stała szybkości dystrybucji
- stała szybkości eliminacji
Podanie pozanaczyniowe
Model jednokpmpartmentowy
W tym przypadku odróżniamy pierwszy odcinek wstępujący, odpowiadający procesowi wchłaniania. Po pewnym czasie następuje chwila wyrównania procesu inwazji leku z ewazją, co opowiada maksymalnemu poziomowi leku we krwi, po czym następuje faza eliminacji.
C = B e-kt + A e-kat
ka – stała szybkości absorpcji
k – stała eliminacji
Model dwukompartmentowy
Możemy wyróżnić trzy odcinki krzywej stężenia we krwi – odcinek pierwszy odpowiadający głównie procesowi wchłaniania, odcinek drugi przedstawia głównie proces dystrybucji, a odcinek trzeci – proces eliminacji.
Stężenie C leku we krwi można wyliczyć w dowolnej chwili t :
C = Coe –Kt lub inny zapis lnC = lnCo - Kt
K – stała szybkości eliminacji
K = ln C1 – ln C2 / t2 – t1
Biologiczny okres półtrwania – jest to czas, w którym stężenie leku ulega zmniejszeniu do połowy wartości wyjściowej, po uprzednim równomiernym rozmieszczeniu w ustroju.
t1/2 = ln2 / K = 0,693 / K
Biologiczny okres półtrwania leku jest niezależny od wielkości podanej dawki leku, jest związany natomiast ze stałą K bardzo prostą zależnością. Im większa stała szybkości eliminacji, tym mniejszy okres półtrwania leku i na odwrót.
Biologiczny okres półtrwania leku jest stałą biologiczną, podobnie jak i stała szybkości eliminacji, a więc wielkością, która zmienia się pod wpływem takich czynników, jak płeć, rasa, wiek oraz stan fizjologiczny człowieka.
Objętość dystrybucji – jest to hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w których lek, po równomiernym rozmieszczeniu, osiągałby takie stężenie jak w osoczu krwi. Z definicji tej wynika, że objętość rozmieszczenia jest wielkością fikcyjną. Przyjąć należy, że jest to współczynnik pozwalający na ustalenie związku między nie dającą się określić doświadczalnie ilością leku w ustroju a znajdowanym doświadczalnie stężeniem leku we krwi.
Vd = A / C
Klirens leku
Cl = D / AUC
Jest to oczyszczenie = filtracja danego płynu z danej substancji leczniczej w określonym czasie. Większość leków jest eliminowana przez nerki.
Znaczenie praktyczne parametrów farmakokinetycznych :
Dla formułowaniaw postaci leku o przedłużonym działaniu;
Każda substancja lecznicza ma swoją charakterystykę farmakokinetyczną;
Odmienna częstość podania;
Osiągnięcie poziomu terapeutycznego;
Dostępność farmaceutyczna – określa ilość substancji czynnej przechodzącej z postaci leku do otaczającego roztworu i szybkość z jaką proces ten zachodzi.
Mt = V1 / V2 mt + mi
Mt – ilość substancji rozpuszczonej w czasie t
V1 – objętość płynu, w którym zanurzona jest postać leku
V2 – objętość roztworu pobieranego jednorazowo do analizy
mt – ilość substancji znalezionej w próbce V2
mi – ilość substancji znalezionej w próbkach V2 uprzednio pobranych
Na ilość substancji znalezionej w czasie wpływa szereg czynników technologicznych :
1. Rozpuszczalność substancji leczniczej (zdolność do przechodzenia do roztworu)
pH roztworu;
pKa substancji leczniczej;
obecność substancji powierzchniowo czynnych;
wielkość cząsteczek;
temperatura;
postać krystalograficzna;
2. Obecność substancji pomocniczych
3. Układ kapilar (dotyczy tabletek)
Kinetyka rozpuszczania Noyesa – Whitneya :
dc / dt = k (Cs – C)
k – stała dla danego układu
Cs – stan nasycenia
C – stężenie w czasie t
Parametry charakteryzujące szybkość rozpuszczania :
Stała szybkości rozpuszczania K;
t50%- czas po upływie którego 50% substancji leczniczej obecnej w postaci leku przejdzie do roztworu;
Przyrządy do badania dostępności farmaceutycznej :
metoda zlewkowa
metoda wirującego koszyczka
metoda łopatkowa
Przechodzenie substancji leczniczej przez błony :
1. Dyfuzja bierna
Jest to proces przechodzenia substancji leczniczej przez półprzepuszczalne błony biologiczne, substancja musi być rozpuszczalna w tłuszczach, elektrycznie obojętna i niezdysocjowana.
dc / dt = DA (C1- C2) / x
dc / dt – ilość przeniesionej substancji w jednostce czasu
D – współczynnik dyfuzji
A – powierzchnia membrany
C1 – stężenie po stronie z której zaczyna się wchłanianie
C2 – stężenie substancji w kompartmencie, do którego przeszła
x – grubość warstwy
2. Transport konwekcyjny
Cząsteczki substancji leczniczej rozpuszczone w wodzie przechodzą razem z rozpuszczalnikiem przez pory membrany. Wielkość porów 0,7 – 1,0 nm.
3. Transport aktywny
Cząsteczki substancji leczniczej muszą być w roztworze wodnym po tej stronie, z której następuje wchłanianie. Transport odbywa się za pomocą nośników i zużycia ATP. Może odbywać się wbrew gradientowi stężeń.
4. Transport ułatwiony
Przypomina transport aktywny ale nie może zachodzić wbrew gradientowi stężeń.
5. Transport poprzez pary jonowe
Wchłanianie substancji silnie zdysocjowanych. Jon substancji leczniczej tworzy kompleks z odpowiednim jonem organicznym i powstaje obojętna cząsteczka, która przechodzi przez błonę na zasadzie dyfuzji biernej.
6. Transport na zasadzie pinocytozy
Jest to jedyny rodzaj transportu, w którym cała cząsteczka nie musi być w roztworze; jest wciągana przez błonę i oddawana po drugiej stronie. Przenoszone są w ten sposób witaminy i insulina u niemowląt.
LEKI DOUSTNE
Biofarmacja – zależność między postacią leku a jego działaniem farmakologicznym.
Czynniki wpływające na wchłanianie leku :
1. Fizjologiczne
Wiek
Płeć
Waga ciała
Aktywność fizyczna
Uwarunkowania genetyczne
2. Patologiczne
Stan zdrowia pacjenta
3. Środowiskowe
Sposób odżywiania
Przyjmowanie innych leków sposób przyjmowania (przed czy po posiłku)
Lek przechodzi przez cały przewód pokarmowy, napotykając różne przeszkody, zmiany pH : jama ustna 6,4 , żołądek 1,5 – 3,5 , dwunastnica 5,0 – 6,0 , jelito czcze 7,2 , jelito grube 7,9 – 8,0.
1. Jama ustna – występuje dużo śliny, która zawiera wodę, sole mineralne, enzymy trawienne, enzymy obronne. W niej rozpoczyna się pierwsze wchłanianie leków, głównie tych które długo w niej przebywają np. nitrogliceryna i leki które są rozpuszczalne w tłuszczach.
2. Przełyk – tu następuje tylko transport, brak wchłaniania.
3. Żołądek – jest to magazyn pokarmu. Następuje w nim produkcja soku żołądkowego, który zawiera enzymy, śluz, jony i przeciwciała. Następuje hydroliza wiązań peptydowych. Leki w mniejszym lub większym stopniu ulegają dysocjacji. Związki o charakterze zasadowym są słabo wchłaniane a związki o charakterze kwaśnym, występują w formie niezdysocjowanej i są wchłaniane stosunkowo dobrze.
4. Jelito – wchłanianie następuje nie tylko na drodze transportu biernego ale także na zasadzie resorpcji i transportu aktywnego oraz ułatwionego. Występują w nim znaczne zmiany pH. Obecne są enzymy, które mogą wpływać na leki (lipaza, amylaza, trypsyna). Błona śluzowa jest przygotowana do ciągłego transportu przez jej strukturę.
5. Jelito grube – ma niewielkie znaczenie w procesie wchłaniania leków.
Na wchłanianie leków ma wpływ motoryka jelita, przy przyśpieszonej motoryce lek wchłaniany jest szybciej. Stopień ukrwienia, wydzielania soków trawiennych też ma wpływ na wchłanianie, im lepsze ukrwienie tym lepsze i szybsze jest wchłanianie. Zmiany patologiczne, różnego rodzaje nacieki także wpływają na wchłanianie.
Pokarm może zmieniać odczyn żołądka np. mleko alkalizuje a soki owocowe zakwaszają. Niektóre leki mogą tworzyć związki kompleksowe np. garbniki z herbaty z alkaloidami, tetracyklina z jonami metali, zmniejsza to stężenie substancji we krwi. Leki podawane przed posiłkiem czasem wchłaniają się lepiej ale czasami z uwagi na drażnienie błony śluzowej żołądka powinna się podawać po posiłku.
Odcinek przewodu pokarmowego
Postać leku
Droga wchłaniania
Jama ustna
Tabletki do ssania
Tabletki podjęzykowe
Roztwory do płukania
Powolne uwalnianie, działanie miejscowe głównie dezynfekujące
Szybkie wchłanianie przez błonę śluzową jamy ustnej
Działanie miejscowe, dezynfekujące
Gardło
Płukanki
Działanie miejscowe dezynfekujące
Żołądek
Roztwory
Proszki
Granulaty
Zawiesiny
Emulsje o/w
Kapsułki
Tabletki powlekane cukrowo (drażetki)
Tabletki z powłoczką rozpuszczalną w soku żołądkowym
Tabletki i kapsułki o przedłużonym działaniu
Tabletki musujące
Wchłanianie w żołądku i / lub jelicie cienkim
Uwalnianie z różną szybkością, wchłanianie w żołądku i / lub w jelicie cienkim
Powolne uwalnianie, wchłanianie w żołądku i w jelicie cienkim
Po rozpuszczeniu w wodzie przed zażyciem, wchłanianie w żołądku i / lub jelicie cienkim
Jelito cienkie
Tabletki dojelitowe
Uwalnianie po rozpuszczeniu powłoczki nierozpuszczalnej w soku żołądkowym, wchłanianie w jelicie cienkim
Proces uwalniania leku z jego postaci :
Rozpad postaci leku
Rozpuszczenie substancji leczniczej
Dyfuzja do miejsca wchłaniania
Granulat Proszek
Tabletka Granulki lub Drobne
Zawiesina
Kapsułka agregaty cząstki
Rozpuszczenie
Roztwór Substancja lecznicza w roztworze Emulsja
Wchłanianie
Substancja lecznicza we krwi
Na dostępność biologiczną leków podawanych doustnie wpływają :
Czynniki farmaceutyczne
Warunki podawania leku
Indywidualny fizjologiczny lub patologiczny stan pacjenta
Czynniki farmaceutyczne :
1) Właściwości substancji leczniczej
Charakter chemiczny
Można nieznacznie modyfikować ten charakter np. dodanie związków ułatwiających rozpuszczenie lub zmniejszające je; erytromycyna w środowisku kwaśnym ulega dezaktywacji i dlatego jest podawana w postaci tabletek powlekanych rozpuszczalnych w środowisku zasadowym; stosuje się także estry erytromycyny nie ulegające inaktywacji w pH kwaśnym a rozkładane w jelicie cienkim są to tzw. prekursory leku.
Wykładnik stałej dysocjacji pKa
Jest skierowany bezpośrednio na wchłanianie leku
Współczynnik podziału olej / woda
Jest to zdolność przenikania leku z miejsca podania do krwioobiegu. Związki o charakterze lipofilowym mają wysoki współczynnik, im wyższy tym lepsze jest wchłanianie; związki o charakterze hydrofilowym mają niski potencjał i źle się wchłaniają.
Wielkość cząstek (powierzchnia właściwa)
Wpływa na zdolność i szybkość rozpuszczania im większa jest powierzchnia tym szybsze wchłanianie; substancja zmikronizowana ma mniejsze dawki toksyczne.
Rozpuszczalność
Szybkość rozpuszczania
dc / dt = k R A
R – rozpuszczalność
A – powierzchnia właściwa leku
Modyfikacja krystalograficzna
Wpływa na szybkość rozpuszczania i uwalniania; substancje mogą występować w różnych odmianach krystalograficznych i zjawisko to zwane jest polimorfizmem. Związki różnią się rozpuszczalnością :
Hydraty – w układ krystalograficzny wplecione są cząsteczki wody, rozpuszczają się znacznie wolniej;
Solwaty – rozpuszczalnikiem jest związek organiczny, rozpuszczają się lepiej.
Formy bezpostaciowe rozpuszczają się znacznie wolniej niż krystalograficzne.
2) Właściwości substancji pomocniczych
Substancje pomagające przygotowanie postaci leku
Substancje pęczniejące
Substancje wypełniające
Substancje rozsadzające
Substancje ułatwiające uwalnianie i wchłanianie
Pośredniki rozpuszczania (cukry, mocznik, etylomocznik) są to związki zwiększające rozpuszczalniść leku;
Solubilizatory – tenzydy związki powierzchniowo czynne, przyśpieszają rozkład i rozpuszczalność leku; lek staje się bardziej dostępny;
Substancje opóźniające uwalnianie
Błonotwórcze
Tworzące łożysko (jest ono wydalane po uwolnieniu leku)
Tworzące kompleksy
Środki zwiększające lepkość
Adsorbujące
3) Proces technologiczny związany z wytwarzaniem postaci leku.
4) Postać leku (typ i ogólny charakter fizykochemiczny).
DAWKI
Dosis minima – dawka graniczna, od której począwszy lek wywiera działanie lecznicze.
Dosis therapeutica – dawka lecznicza zwykle stosowana.
Dosis maxima – dawka maksymalna; najwyższa dawka, jaką można stosować bez obawy zatrucia u pacjenta dorosłego.
Dosis toxica – dawka trująca, po której występują objawy zatrucia.
Dosis letalis – dawka śmiertelna, powodująca zejście śmiertelne.
DAWKI DLA DZIECI :
Do roku życia
Dd = maksymalna dawka dla dorosłego masa ciała dziecka / 70
Powyżej jednego roku życia
Dd = maksymalna dawka dla dorosłego wiek dziecka w latach / 24
Dd = maksymalna dawka dla dorosłego wiek dziecka w latach / wiek dziecka w latach + 12
Dd = powierzchnia ciała dziecka [m2] / 1,8 dawka dla dorosłego
WYKAZ LEKÓW
N – środki narkotyczne; biały napis na czarnym tle otoczony czerwoną obwódką.
A – środki bardzo silnie działające; biały napis na czarnym tle otoczony białą obwódką.
B – środki silnie działające; czerwony napis na białym tle otoczony czerwoną obwódką.
Wykaz A
Adrenalinum (Epinephrine)
Atropinum sulfuricum
Histaminum hydrochloricum
Lanatosidum C
Neoarsphenaminum
Pilocarpinum hydrochloricum
Scopolaminum hydrobromicum
Wykaz B
Tinctura Convallariae
Benzocainum (Anaesthesinum)
Tinctura Belladonnae
Ephetoninum (Ephedrinum hydrochloricum)
Zincum sulfuricum
Coffeinum – Natrium benzoicum
Tinctura Ipecacuanhae
Papaverinum hydrochloricum
Pyramidonum (Aminophenazon)
Diprophyllinum
Sulfaguanidinum
Hydrocortisonum
LEKI DO OCZU
Wymagania stawiane lekom do oczu :
1. Jałowość
Woda jest to roztwór gdzie żyją drobnoustroje przede wszystkim pałeczki ropy błękitnej. Wytwarzają one enzym – kolagenazę, który powoduje perforację rogówki oka.
Rogówka – jest to błona unerwiona ale nieunaczyniona, grubości 1mm, zabezpieczająca głębsze tkanki oka przed urazami.
2. Brak zanieczyszczeń mechanicznych
Gotowa postać leku jest sączona;
Maści – kolejne partie materiału podłoża są sączone oddzielnie;
3. Izotoniczność
Leki podawane do oczu powinny wykazywać ciśnienie osmotyczne zbliżone do ciśnienia osmotycznego płynu łzowego. Dopuszczalne jest podawanie do oka roztworu hipertonicznego o ciśnieniu osmotycznym większym niż ciśnienie osmotyczne płynu łzowego (odciągają obrzęki). Nie wolno stosować roztworów hipotonicznych.
4. pH płynu do oczu
pH płynu łzowego wynosi 7,0 – 7,4. Leki okulistyczne rozkładają się w tym właśnie pH. Krople mają 3,5 – 8,5 a płyny do przemywania 5,0 – 8,5.
5. Konserwowanie
Preparaty do wielokrotnego użytku mają dodatek środków konserwujących, które chronią lek przed wtórną infekcją podczas stosowania przez pacjenta. Nie stosować do preparatów jednorazowych, mogą wywołać uczulenia.
Opakowania okulistyczne
Wielokrotnego użytku
Szklana butelka z plastikowym dozownikiem
Jednorazowego użytku
Małe kapsułki
Maści do oczu
Tuby ze stożkową końcówką
Terminy ważności leków wykonywanych w aptece :
Nie będące antybiotykami
Można przechowywać przez miesiąc opakowanie nienaruszone w lodówce.
Po otwarciu z dodatkiem środków konserwujących przez 10 dni;
Po otwarciu bez środków konserwujących przez dobę;
Krople z antybiotykami
Oprócz terminu ważności bardzo ważny jest termin trwałości leku
Chloramfenikol – 6 tygodni
Tetracykliny – 3 dni
Penicyliny – 7 dni
Postacie leków do oczu :
1. Leki płynne
Krople wodne – Guttae ophtalmicae
Jest to najczęściej stosowana postać leku. Ważna jest jałowość, izotoniczność, hipertoniczność i pH 3,5 – 8,5. Są ściśle dozowane bo sporządzane są z substancji silnie działających, bardzo silnie działających i narkotycznych. Podajemy do oka 1 kroplę leku (pojemność worka spojówkowego jest 1/5 kropli, po gałce rozchodzi się 4/5; następna kropla powoduje wypłynięcie leku).
Oleje kroplowe do oczu – Guttae ophtalmicae oleosae
Wykonywane są gdy substancja lecznicza nie rozpuszcza się w wodzie a rozpuszcza się w oleju. Sporządzane na jałowych olejach ( olej rycynowy, arachidowy, oleje do iniekcji). Odpada dbałość o pH, izotonię i konserwację. Lek o przedłużonym działaniu – dłużej utrzymuje się w kontakcie z okiem. Oleje często łagodzą działanie drażniące substancji leczniczej.
Płyny do przemywania oczu – Solutiones ophtalmicae
Stosowane do przymoczek, usuwania ciał obcych. Sporządzane są z substancji o słabym działaniu. Mogą opalizować gdyż mogą zawierać wyciągi roślinne. Powinny być izotoniczne, bardzo rzadko hipertoniczne, nie dodaje się substancji zwiększających lepkość. Stosowane są związki konserwujące, pH 5,0 – 8,5 bo przepłukujemy nimi całą gałkę oczną.
Krople zawiesiny – Suspensiones ophtalmicae
Stosowane gdy substancja lecznicza nie rozpuszcza się ani w wodzie ani w oleju. Mikronizujemy substancję leczniczą. 90% cząsteczek musi mieć wielkość do 20m dopuszcza się w preparacie 1% cząsteczek o średnicy 90 - 100m. Do zawiesin olejowych nie dodajemy substancji opóźniających sedymentację. Do zawiesin wodnych dodajemy substancje zwiększające lepkość aby opóźnić sedymentację (ważne jest konserwowanie, pH i izotonia).
Zawiesina jest to układ dwufazowy, na granicy faz gromadzą się ładunki, wytwarza się potencjał zwany potencjałem zeta. Jego zakres wynosi od – 100mV do 100mV. Jeżeli jest w granicy 0mV to zawiesina jest najbardziej stabilna. Jest to lek o przedłużonym działaniu.
Emulsje do oczu – Emulsiones ophtalmicae
Stosowane są bardzo rzadko
o/w
faza rozproszona – kuleczki oleju
faza rozpraszająca - woda
w/o
faza rozproszona – woda
faza rozpraszająca – olej
Dodaje się emulgatorów, które gromadzą się na granicy faz i nie dochodzi do rozwarstwiania. Obie fazy należy oddzielnie wyjałowić.
Iniekcje do oczu – Iniectiones ophtalmicae
Podajemy jeżeli substancja lecznicza podawana zewnętrznie nie działa. Podawana jest podspojówkowo lub dokomorowo.
2. Leki stałe
Maści – Unguenta ophtalmicae
Maści zawiesiny (zmikronizowana substancja)
Wielkość cząsteczek poniżej 20m, dopuszcza się dwie cząsteczki powyżej tej wielkości ale nie większe niż 50m;
Maści emulsje
Faza wodna musi mieć środki konserwujące
Maści roztwory (układy żelowe)
Długo utrzymują się w kontakcie z okiem, nawet do 3 godzin.
Tabletki – Tabulettae pro oculis
Lek o przedłużonym działaniu, są to bardzo małe tabletki (jałowe, odpowiednia mikronizacja)
Płatki – Inserty
Są to cienkie żelatynowe krążki z naniesioną substancją leczniczą. Stosowane są pod górną lub dolną powiekę, stopniowo uwalniają substancję leczniczą w miarę rozpuszczania się żelatyny.
Systemy terapeutyczne do oczu – Ocusert
System ten wprowadza się pod powiekę na 7 dni. Jest to 2 chlorowodorek pilokarpiny, stosowany w jaskrze. Postać leku, która uwalnia substancję leczniczą przez dłuższy czas.
PILO 20 – uwalnia 20g / h
PILO 40 – uwalnia 40g / h
Pilokarpina znajduje się w zbiorniczku leku, zawieszona w krążku z kwasu alginowego. Krążek ten przykryty jest z dwóch stron membranami uwalniającymi lek w sposób kontrolowany. Są one polimerami etylenu i octanu winylu. Dookoła systemu znajduje się pierścień usztywniający z dwutlenku tytanu, wybarwiony na biało. Sygnalizuje on nam o ułożeniu systemu pod powieką. Substancja lecznicza z systemu do płynu łzowego jest uwalniana zgodnie z reakcją rzędu zerowego. Szybkość procesu zależy od powierzchni membrany i od średnicy porów w membranach. Energia potrzebna do zapoczątkowania procesu uzyskiwana jest z różnicy stężeń w zbiorniczku i w płynie łzowym. Jest to system dyfuzyjny.
Starano się by obliczyć dawkę leku w ciągu 7 dni, która dostaje się do oka i porównać z dotychczasowymi kroplami. Aby obniżyć ciśnienie śródgałkowe na żądany poziom P – 20 uwalnia 3,7mg a P – 40 uwalnia 7,6mg. Odniesiono te wartości do wartości otrzymanych przy stosowaniu kropli. Pacjenci leczeni kroplami musieli dostawać 28mg dawki leku. Lek ten ma działanie uboczne. Po jego zastosowaniu występuje u pacjenta krótkowzroczność akomodacyjna. Po zakropleniu do oka pacjent traci ostrość widzenia, staje się krótkowzroczny na – 2,5 dioptrii.
Izotonia
Pojęcie to dotyczy ciśnienia osmotycznego. Pieczenie, łzawienie po zastosowaniu kropli jest to odchylenie od ciśnienia osmotycznego w płynie łzowym. Ciśnienie płynu łzowego wynosi 280 – 320 [mOsm /dm3] lub 0,65 – 0,8 MPa. Leki muszą mieć ciśnienie zbliżone do tego ciśnienia. Nie wolno stosować roztworów hipotonicznych.
Roztwór izotoniczny – nie występuje wędrówka jonów, ciśnienie jest takie samo po obu stronach błony komórkowej.
Roztwór hipertoniczny – wędrówka wody na zewnątrz, komórka obkurcza się, jest to proces odwracalny.
Roztwór hipotoniczny – wędrówka wody z otoczenia do komórki w wyniku czego komórka pęka.
Ciśnienie mierzymy osmometrem lub na podstawie obniżenia temperatury krzepnięcia cieczy tzw. badanie krioskopowe. Na wielkość ciśnienia osmotycznego mają wpływ ilość rozpuszczonych niezdysocjowanych cząsteczek lub ilość jonów powstałych w wyniku dysocjacji. Są roztwory obojętne farmakologicznie ale podwyższające ciśnienie osmotyczne :
NaCl - 0,9% A
KNO3 – 1,6% B (dla preparatów srebra)
H3BO3 – 1,9% C
Preparaty stosowane w okulistyce :
AgNO3, srebro koloidalne (Colargol), Targezyna, proteinian srebra (Protargol) i 5% roztwór glukozy
Izohydria, euhydria
W płynie łzowym : 98% wody, 0,78% NaCl, 0,2% NaHCO3 lub KHCO3, które z tlenem z powietrza tworzą pierwszy układ buforujący; drugi układ buforujący to białka. Inne składniki to elektrolity, mocznik, enzym – lizozym.
Buforowane są przede wszystkim leki z antybiotykami. Roztwór penicyliny jest buforowany 3% cytrynianem sodowym o pH 6,5. W tym roztworze krople są najbardziej trwałe.
Dla chloramfenikolu buforem jest kwas boranowy o pH 7,4 lub 8,4 (1%). Dodanie buforu ułatwia rozpuszczanie antybiotyku. Bufor musi być ogrzany do 70oC.
Tetracykliny są buforowane kwasem boranowym co zwiększa ich trwałość.
Cytrynian sodowy D
Kwas boranowy E (dla chloramfenikolu)
Kwas boranowy F (dla tetracykliny)
Bufor fosforanowy G (dla gentamycyny)
Środki konserwujące
Leki z fazą wodną muszą być konserwowane i do wielokrotnego użytku. Nie konserwujemy : do jednokrotnego użytku, gdy lekarz nie zaleci i na zranione oko oraz AgNO3 i CuSO4, w których nie wymaga się konserwacji gdyż same wykazują działanie p/drobnoustrojowe.
Wymagania środków konserwujących :
Muszą być dobrze rozpuszczalne w środowisku leku;
Muszą działać na wszystkie drobnoustroje;
Powinny niszczyć Pseudomonas aeruginosa w ciągu godziny;
Nie mogą tworzyć niezgodności z substancją leczniczą;
Mieszaniny środków konserwujących – zasady tworzenia :
Łączy się dwa związki działające na różne drobnoustroje; można zmniejszyć stężenie poszczególnych związków konserwujących a mieszanina będzie dobrze działać; mieszanina dobrze działa na drobnoustroje oporne;
Z dwóch związków pierwszy jest podstawowym związkiem p/bakteryjnym a drugi jest środkiem wspomagającym działanie pierwszego (zmienia ściany drobnoustrojów i ułatwia wnikanie pierwszego);
I. Chlorek benzalkoniowy 0,005%
Glukonian chloroheksydyny 0,01%
II. Chlorek benzalkoniowy 0,005%
Alkohol - fenyloetylowy 0,4%
III. Boran fenylortęciowy 0,001%
Alkohol - fenyloetylowy 0,4%
IV. Azotan fenylortęciowy 0.002%
alkohol - fenyloetylowy 0,4%
V. Tiomersal 0,02%
Alkohol - fenyloetylowy 0,4%
VI. Boran fenylortęciowy 0,001%
VII. Aseptyna M : 0,065% ; P : 0,035%
alkohol - fenyloetylowy 0,4%
1. Chlorek benzalkoniowy
IV rzędowa zasada amoniowa, kationowo czynna. Jest czynny w pH obojętnym lub lekko alkalicznym. Działa silniej na Gram – dodatnie niż na Gram – ujemne; nie działa na przetrwalniki. Mechanizm działania polega na unieczynnieniu enzymów, denaturacji białek.
2. Chlorocheksydena
Stosuje się sole octanu lub glukonianu. Jest to związek kationowo czynny, bardzo aktywny w stosunku do przetrwalnikó, działa także na Gram – dodatnie. Jest czynny w pH alkalicznym. 20% roztwór wodny – Hibitan
3. Boran fenylortęciowy
Związek kationowo czynny, działa na Gram – dodatnie i bardzo dobrze w stosunku do grzybów. Kationy rtęci blokują grupy tiolowe enzymów. Działa w środowisku o pH = 7,5.
4. Tiomersal
Jest to organiczny związek rtęci anionowo czynny. Sól sodowa kwasu etylortęciotiosalicylowego, aktywna jest w pH 6,5 i ma działanie bakteriobójcze a przy pH = 7,0 bakteriostatyczne. Działa silniej na Gram – dodatnie.
5. Alkohol - fenyloetylowy 0,4%
Działa najskuteczniej w mieszaninach na Gram – ujemne w pH = 6,0.
6. Nipaginy (aseptyny)
Są to estry kwasu p – hydroksybenzoesowego, aktywne w połączeniu z alkoholem - fenyloetylowym. Związki te nie
dają niezgodści. Są przeznaczone do konserwacji preparatów z jodem.
7. Bronopol
Stosowany jest razem z alkoholem - fenyloetylowym do konserwacji maści – emulsji. Podawany jest w drugiej kolejności w stężeniu 0,5 g/l. Działa bardzo szybko a stosowany jest przede wszystkim w kosmetyce.
Lepkość kropli do oczu
Krople przebywają w kontakcie z okiem tylko ok. 5 minut aby przedłużyć ten kontakt zwiększa się lepkość leku, wtedy kontakt przedłużony jest nawet do 1 godziny. Lepkość roztworów nie powinna przekraczać granicy 20mPas.
Korzyści ze zwiększenia lepkości kropli :
Zmniejszenie częstotliwości podawania leku;
Dłużej trwający efekt terapeutyczny;
Zwiększenie resorpcji wchłaniania środka leczniczego;
Lekarz może zalecić mniejsze stężenie środka leczniczego w roztworze o zwiększonej lepkości;
Substancje zwiększające lepkość muszą spełniać wymagania :
Muszą być obojętne chemicznie;
Nie mogą wpływać na zmianę działania leku;
Nie mogą wchodzić w reakcję ze środkiem leczniczym;
Podział substancji zwiększających lepkość :
1. Pochodne celulozy
Metyloceluloza MC 0,25% - 1,0%
Hydroksyetyloceluloza HEC 0,25% - 0,5%
Hydroksypropylometyloceluloza HPMC 0,5%
Sól sodowa karboksymetylocelulozy CMC 1,0%
2. Pochodne syntetyczne
Poliwinyloalkohol PVA 1,4% - 4,0%
Polininylopirolidon PVP 2,5%
Sączenie
1. Sączki Schotta
Jest to drobno zmielone szkło spiekane o grubości ok. 0,5 cm. Są używane do wielokrotnego sączenia. Sączki te mają różne stopnie porowatości :
G1 150 - 90m służą do odsączania zanieczyszczeń mechanicznych z roztworów lepkich
G2 90 - 40m służą do odsączania zanieczyszczeń mechanicznych z roztworów lepkich
G3 40 - 15m służą do odsączania zanieczyszczeń mechanicznych z roztworów rzeczywistych
G4 15 - 3m służą do odsączania zanieczyszczeń mechanicznych z roztworów rzeczywistych
G5 3 – 0,7m do wyjaławiania
Klasy porowatości G5 :
Rzadkoporowaty 3,0 – 1,7m
Średnioporowaty 1,7 – 1,0m
Gęstoporowaty 1,0 - 0,7m
Mechanizm sączenia :
Powierzchniowy;
Głębinowy
2. Sączki membranowe
Cienkie membrany zbudowane z różnych materiałów (octany i azotany celulozy, celuloza regenerowana, teflon, nylon). Membrany takie otrzymuje się przez odparowanie rozpuszczalnika z roztworu polimeru wylanego na gładkie powierzchni w cienkich warstwach. Wymagają one odpowiednich opraw. Materiał filtracyjny stanowi ok. 80% objętości sączka.
Średnice porów :
4,0 – 0,85m do zanieczyszczeń mechanicznych
0,45m do zatrzymywania grzybów
0,3m do wyjaławiania
0,22 (0,23) m do wyjaławiania
Mycie sprzętu
1. Mycie z wykorzystaniem roztworów alkalicznych
2% NaHCO3
5% Na2CO3
3% Na3PO4
Sprzęt gotujemy w roztworze alkalicznym ok. 30 minut. Następnie roztwór alkaliczny wylewamy a sprzęt trzykrotnie przemywamy wodą. Zalewamy 0,25% HCl na ok. 30 minut. Ponownie zlewamy roztwór, przemywamy wodą bieżącą a następnie przemywamy wodą destylowaną.
Sprzęt szklany
Sprzęt metalowy
Sprzęt porcelanowy
Zakraplacze (ogrzewamy w temperaturze nie większej niż 70o)
Sprzęt ze szpitali skażony mikrobiologicznie przed przystąpieniem do gotowania moczymy w roztworach dezynfekujących :
Chloraminy
1% kwas solny
0,01% sole fenylortęciowe
2. Mycie mechaniczne z wykorzystaniem roztworów detergentów
Detergenty nie mogą zawierać wybielaczy optycznych i muszą być rozcieńczone. Po wymyciu płuczemy wodą bieżącą a następnie wodą destylowaną.
Sterylizacja i dezynfekcja
1. Sterylizacja suchym, gorącym powietrzem
Stosowane są specjalne sterylizatory powietrzne – suszarki. Znajdują się w nich termometry kontaktowe, które utrzymują temperaturę na stałym poziomie. Po zakończeniu procesu otrzymujemy suchy sprzęt. Aby sterylizacja przebiegała właściwie suszarka nie może być całkowicie upakowana, tylko w 40% (inaczej tworzą się poduszki powietrzne).
Sprzęt :
Szklany
Porcelanowy 160oC, 2 godziny
Metalowy
Podłoża i oleje do kropli (160oC, 1 godzina)
Korki z waty (140oC, 3 godziny)
Nie wolno sterylizować w suszarkach żadnych roztworów !!!!!!
Opakowanie sprzętu : folia aluminiowa, puszki schimellbuski, tubusy, papier siarczanowo – bielony.
2. Sterylizacja parą wodną w nadciśnieniu
Stosowane są autoklawy i szybkowary (nadciśnienie 1 atmosfery, 121oC). Proces sterylizacji trwa ok. 20 minut. Oprócz sprzętu mogą być sterylizowane także roztwory wodne (termostabilne). Podłoża nie mogą, być sterylizowane gdyż para wodna nie jest w stanie wniknąć w nie.
Sprzęt :
Szklany
Metalowy
Porcelanowy
Sączki Schotta
Po wyjęciu z autoklawy sprzęt musi być wysuszony.
Opakowanie sprzętu : puszki (mogą być wyłożone tkaniną, która stanowi swego rodzaju filtr), folia aluminiowa (musi przepuszczać parę wodną), celofan, papier (nie może ulegać deformacji).
3. Sterylizacja gazowa
Tlenek etylenu
Jest to gaz bardzo reaktywny, wybuchowy w powietrzu. Do sterylizacji jest stosowany w mieszaninie z CO2. Urządzenia do sterylizacji są podobne do lodówek, cieplarek. Sterylizowane są w ten sposób przede wszystkim przedmioty z tworzyw sztucznych. Gaz pozostawia bardzo przykry zapach. Przez ok. tygodnia sprzęt musi być napowietrzany.
Opakowanie sprzętu : torebki foliowe lub papierowe.
Formaldehyd
By proces był skuteczny, muszą być spełnione pewne warunki :
Odpowiednie stężenie gazu
Odpowiednia temperatura
Odpowiednie nawilżenie
Tabletki z paraformaldehydem są stosowane do sterylizacji zamykanych urządzeń, w których znajduje się sprzęt lekarski (paraformaldehyd – formaldehyd)
4. Sterylizacja za pomocą ultrafioletu
Proces zachodzi w odpowiednich warunkach :
Boksy i loże przed naświetlaniem muszą być umyte i zdezynfekowane;
Odpowiednia temperatura;
Odpowiednia wilgotność;
Lampy na odpowiedniej wysokości;
Źródłem promieniowania są lampy rtęciowe, składające się z kwarcowej rury niskociśnieniowej, wypełnionej parami rtęci. Emitują one ok. 95 promieni o długości fali 253,7nm. W ten sposób sterylizuje się powietrze i powierzchnie.
5. Sterylizacja roztworami
Aldehyd glutarowy
ALDESA – 2% aldehyd glutarowy, pH = 7,5 – 8,5
3 – 4 godziny – tylko dezynfekcja a powyżej 4 godzin – sterylizacja.
Alkohol 70o
Alkohol musi być rozcieńczony wodą, gdyż sam ma silne właściwości denaturujące ścianę komórkową bakterii; stosowany do dezynfekcji.
Sole fenylortęciowe
0,1% do sterylizacji tworzyw sztucznych.
Bromek benzalkoniowy
5% roztwór bromku, sprzęt jest zanurzony w roztworze praktycznie cały dzień.
Kontrola sterylizacji :
1. Kontrola fizyczna
Za pomocą odpowiednich mierników – termometry, manometry
2. Kontrola chemiczna
Substancje, które topią się w zakresie żądanych temperatur;
Roztwory substancji, które zmieniają barwę po sterylizacji;
Testy papierowe nasączone wskaźnikami, zmieniają barwę po sterylizacji;
Osłony sterylizacyjne;
3. Kontrola mikrobiologiczna
Używane są preparaty zawierające przetrwalniki bakteryjne.
Sporal A (do kontroli autoklawów) – Bacillus stearothermophilus
Sporal S (do suszarek) – Bacillus subtilis
Użyte drobnoustroje są zabijane w warunkach jakie powinny panować w autoklawie i w suszarce.
Attest – zmiana zabarwienia pożywki jeżeli zarodniki nie zostały zabite.
Maści i podłoża
Podłoża do maści :
Jałowe;
Pozbawione zanieczyszczeń mechanicznych;
Obojętne farmakologicznie;
Muszą mięknąć w temperaturze zbliżonej do temperatury ciała ludzkiego;
Rodzaje podłoży :
1. Proste
Wazelina biała nr 1
Jeżeli lekarz przepisze na recepcie wazelinę żółtą to mimo wszystko stosuje się wazelinę białą.
2. Złożone
Wazelina biała + parafina płynna nr 2 9 : 1
Podłoże farmakopealne nr 3
Wazelina biała 80 cz.
Parafina płynna 10 cz.
Lanolina bezwodna 10 cz. (emulgator)
Jest to podłoże emulsyjne stosowane przy utworzeniu emulsji typu o/w.
Wazelina biała + lanolina bezwodna nr 4
Równe części, podłoże emulsyjne w/o.
Maść cholesterolowa nr 5
Cholesterol 3 cz.
Wazelina biała 18 cz.
Parafina płynna 64 cz.
Parafina stała 15 cz.
Euceryna ophtamiczna
Przygotowanie maści – metodą 3
1. Maści zawiesiny
Gdy substancja lecznicza nie rozpuszcza się w wodzie należy ją zmikronizować z
Dodatkiem kilku kropli parafiny płynnej 1 kropla – 0,025g
Wykorzystaniem lotnych rozpuszczalników organicznych – etanol, eter, chloroform
Mikronizujemy do momentu wyczerpania się rozpuszczalnika. Należy pomniejszyć ilość podłoża o ilość substancji leczniczej i parafiny (lub rozpuszczalnika).
2. Maści emulsje
Jeżeli substancja rozpuszcza się w wodzie (nie może stanowić powyżej 10%), substancję leczniczą rozpuszczamy w wodzie ze środkami konserwującymi (k1 lub Bronopol i alkohol - fenyloetylowym). Podłoża muszą być z emulgatorem. 1 kropla z wodą – 0,05g
Przygotowanie płynnych postaci leków
1. Jeżeli ilość wody potrzebna do sporządzenia roztworu mieści się w granicach do 20% wówczas całą wodę należy pominąć a substancję leczniczą rozpuścić bezpośrednio w roztworze izotonicznym.
2. Jeżeli ilość wody potrzebna do sporządzenia roztworu mieści się w granicach 20 – 90% wówczas całą ilość wody należy uwzględnić w obliczeniach a do przepisanej ilości uzupełnić roztworem izotonicznym.
3. Jeżeli ilość wody potrzebna do sporządzenia roztworu przekracza 90% wówczas substancję leczniczą rozpuszcza się w samej wodzie.
4. Jeżeli substancja lecznicza nie występuje w tabeli należy 0,1g substancji rozpuścić w 2g wody a do przepisanej ilości uzupełnić roztworem izotonicznym.
Rp. 3% S. Pilocarpini hydrochlorici 10,0
3g – 100g 0,1g – 2,4g 10g – 100%
x – 10g 0,3g – y 7,2g – z
x = 0,3g y = 7,2g z = 72%
0,3g + 7,2gwody + 2,5gA = 10g
Krople o zwiększonej lepkości :
Zawsze połowę ilości kropli musi stanowić roztwór lepki a drugą połowę roztwór rzeczywisty. Roztwory zwiększające lepkość nie mają wpływu na ciśnienie osmotyczne.
Rp. 3% Pilocarpini hydrochlorici 10,0
0,3g + 4,7gwody + 2,5gHEC/wodę + 2,5gHEC/A = 10g
Budowa gałki ocznej :
Powieka dolna i górna
Worek spojówkowy dolny i górny
Płyn łzowy
Rogówka
Twardówka
Komora przednia
Tęczówka
Komora tylna
Soczewka
Ciałko szkliste
Siatkówka
Z punktu widzenia farmakokinetyki gałka oczna jest to kompartment zamknięty o wolnym przepływie.
Płynne nośniki :
Płyn łzowy
Ciecz wodnista przedniej komory
Ciecz wodnista tylnej komory
Ciało szkliste (nadaje kształt gałce ocznej)
Bariery regulujące metabolizm i przenikanie do oka :
Rogówkowo – komorowa (przednia)
Naczyniowo – komorowa (tylna)
Naczyniowo – siatkówkowa
Budowa rogówki :
Nabłonek przedni
Istota właściwa
Śródbłonek
Charakter związku
Nabłonek przedni
Istota właściwa
Śródbłonek
Związek lipofiny
Związek słabo lipofilny
Związek hydrofilny
7,0
45,0
95,6
45,0
21,0
0,8 / 1,0
48,0
34,0
3,6 / 4,0
Postać leku
Czynniki wpływające na dostępność biologiczną
Roztwór
Zawiesiny
Maści
Wkładki (zbiorniki)
Wkładki (substancja lecznicza jest rozpuszczona)
Lepkość, pH, kationity (promotory wchłaniania – ułatwiają przenikanie przez rogówkę
Wielkość cząsteczek, lepkość, wartość potencjału zeta
Składniki podłoża
Szybkość dyfuzji
Szybkość uwalniania (związana z szybkością rozpuszczania wkładki)
Mechanizm przenikania do cieczy wodnistej komory przedniej :
Jeżeli substancja ma właściwości lipofilowe aby wniknęła do nabłonka musi być niezdysocjowana, do istoty właściwej – zdysocjowana a do śródbłonak znowu niezdysocjowana.
Jeżeli substancja ma właściwości hydrofilowe to przenika pomiędzy komórkami lub przez komórki. Szybkość tego przenikania zależy od wielkości cząsteczek.
Drogi podania leku do oczu :
1. Podanie zewnętrzne
2. Podanie ogólne
3. Podanie podspojówkowe
O,5ml roztworu (roztwór Ringera) podaje się pod spojówkę. Substancja ma dwie drogi wchłaniania :
Wysięk z miejsca podania i mieszanie się z płynem łzowym
Przenikanie prze rogówkę
Uzyskuje się duże stężenie substancji leczniczej w oku.
4. Podanie dogałkowe
0,1ml roztworu Ringera, uzyskuje się 100% dostępności, cały lek jest w gałce ocznej. Ma kilka dróg eliminacji
penicylina – transport aktywny
gentamycyna – dyfuzja bierna do komór tylnych
Płyn łzowy
Objętość płynu wynosi 10l. Z chwilą przekroczenia 50l następuje wypłynięcie łzy. Objętość kropli ma 50l, następuje redukcja do 10l czyli 80l tracimy. W stanach zapalnych ilość białka w płynie wzrasta 10 krotnie.
Rogówka
Przenikanie przez nią odbywa się na zasadzie dyfuzji biernej bądź na zasadzie transportu aktywnego.
Czas czytania: 133 minuty
Treść zweryfikowana i sprawdzona
Zgodnie z misją, Redakcja serwisu dokłada wszelkich starań, aby dostarczać rzetelne i sprawdzone treści edukacyjne.
Dodatkowe oznaczenie "Sprawdzona treść" wskazuje, że dany materiał został zweryfikowany przez Redakcję lub ekspertów współpracujących z serwisem.
Weryfikacja tekstu odbywa się na następujących poziomach:
1. Sprawdzenie tekstu pod kątem ewentualnych błędów ortograficznych, stylistycznych, interpunkcyjnych lub innych.
2. Weryfikacja tekstu pod kątem błędów rzeczowych.
3. Sprawdzenie materiału pod kątem ich aktualności.
Dodatkowe oznaczenie "Sprawdzona treść" wskazuje, że dany materiał został zweryfikowany przez Redakcję lub ekspertów współpracujących z serwisem.
Weryfikacja tekstu odbywa się na następujących poziomach:
1. Sprawdzenie tekstu pod kątem ewentualnych błędów ortograficznych, stylistycznych, interpunkcyjnych lub innych.
2. Weryfikacja tekstu pod kątem błędów rzeczowych.
3. Sprawdzenie materiału pod kątem ich aktualności.