Synteza totalna fentanylu

Część eksperymentalna

Materiały i Metody

Jeżeli nie napisano inaczej, wszystkie materiały wyjściowe zostały nabyte od dostawców handlowych i użyte bez dalszego oczyszczania. Tetrahydrofuran destylowano z ketylu benzofenonu sodu. N,N-dimetyloformamid i sulfotlenek dimetylu, destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wodorku wapnia i przechowywano nad sitami molekularnymi 4 A pod argonem. Dichlorometan, trietyloaminę, benzen, toluen, i pirydynę świeżo destylowano z wodorku wapnia. Nitrometan przedestylowano i przechowywano nad wodorkiem wapnia pod argonem. Wszystkie rozpuszczalniki używane do rutynowej izolacji produktów i chromatografii były substancjami czystymi do analizy i zostały przedestylowane. Kolby reakcyjne wysuszono w piecu w 120°C. Reakcje wrażliwe na wilgoć i powietrze przeprowadzono pod atmosferą argonu. Chromatografię flash przeprowadzono używając żelu krzemionkowego 60 (230-400 mesh, Merck) przy pomocy wskazanych rozpuszczalników. Chromatografię cienkowarstwową przeprowadzono używając płytek z żelem krzemionkowym o grubości 0.25 mm (Merck). Temperatury topnienia zmierzone na aparacie do pomiaru temperatury topnienia Büchi są nieskorygowane. Skręcalność optyczną zmierzono polarymetrem cyfrowym JASCO DIP-1000 w temperaturze pokojowej używając kuwety 100 mm o pojemności 2 mL. Widma IR zarejestrowano na spektrometrze Perkin-Elmer 1710 FT-IR. Widma masowe otrzymano za pomocą instrumentu VG Trio-2 GC-MS. Widma H i 13C NMR zarejestrowano albo na spektrometrze JEOL JNM-GCX 400 albo na JEOL JMN-LA 300 jako roztwory w deuterochloroformie (CDCl3). Przesunięcia chemiczne są wyrażone w częściach na milion – (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu i są odniesione do rozpuszczalnika deuterowanego (CDCl3). H-NMR data are reported in the order of chemical shift, multiplicity (s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet and/or multiple ressonance), coupling constant in hertz (Hz), and number of protons.


4-Hydroksy-1-(2-fenyloetylo)piperydyna (2)

Heterogeniczną mieszaninę allilotrimetylosilanu (1.87 ml, 25 mmol), wody (2.9 ml), trifluorooctanu fenyloetyloamoniowego (2.35 g, 10 mmmol) i 37% wodnego formaldehydu (1.87 ml) w wodzie mieszano w 5°C w ciągu 48 godzin. Dodano wodę a następnie mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 1N NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Organiczne ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano do otrzymania białego ciała stałego. Ciało stałe rekrystalizowano (mieszanina EtOAc:n-heksan) do otrzymania 1.30 g (63%) białych kryształków.

IR (KBr) cm-1 3160; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.21 (m, 5H), 3.78-3.73 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H); EIMS m/z 204 (M+-H), 114.

1-(2-Fenyloetylo)-4-piperydon (6)

Chlorek oksalilu (0.19 mL, 2.2 mmol) rozpuszczony w CH2Cl2 (5 mL) umieszczono w kolbie pod azotem. Kolbę ochłodzono do -78°C i dodano kroplami w ciągu około 5 min DMSO (0.34 mL, 4.8 mmol) w CH2Cl2 (1 mL). Mieszanie kontynuowano w -78°C przez dodatkowe 10 min a następnie dodanie alkoholu 3 (404 mg, 2 mmol) w CH2Cl2 (2 mL) w ciągu około 5 min. Po dodatkowych 15 min mieszania, dodano w ciągu około 5 min przy mieszaniu trietyloaminę (1.39 mL, 10 mmol) a następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ocieplenia do temperatury pokojowej. Dodano wodę (15 mL) i wodną warstwę reekstrahowano CH2Cl2 (50 mL). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Przesączony roztwór zatężono a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (mieszanina EtOAc:n-heksan=2:1 z 0.5 v/v % NH4OH) do otrzymania białego ciała stałego (335 mg, 84%).

IR (KBr) cm-1 1720; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29-7.18 (m, 5H) 2.84-2.68 (m, 8H), 2.47-2.44 (m, 4H), EIMS m/z 203 (M+), 112.


4-anilino-1-(2-fenyloetylo)piperydyna (7)

Mieszaninę ketonu 6 (100 mg, 0.49 mmol), aniliny (45 mg, 0.49 mmol), i katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego w toluenie mieszano przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną z usuwaniem wody przez łapacz Deana-Starka w ciągu 44 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano.

Powstałą surową iminę rozpuszczono w absolutnym etanolu (5 mL) i dodano w małej porcji NaBH4 (43 mg, 1.1 mmol). Mieszaninę mieszano w 50°C w ciągu 14 godzin a następnie szybko ochłodzono przez dodanie wody. Mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 a warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odparowano i chromatografowano (mieszanina MeOH:CH2Cl2:aceton=1:30:20) do otrzymania białego ciała stałego (85 mg, 62%).

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.24-6.53 (m, 10H) 3.45 (bs, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.91-2.54 (m, 6H), 2.18-1.40 (m, 6H); EIMS m/z 203 (M+), 189.

Alternatywna metoda otrzymywania 7

Do iminy w absolutnym etanolu dodano PtO2 i uwodorniono pod wodorem z balonu. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, zatężono i chromatografowano przez taką samą procedurę jak powyżej do otrzymania białego ciała stałego.

N-(1-Fenyloetylo-4-piperydylo)propionanilid (Fentanyl, 1)

Do toluenowego (20 mL) roztworu piperydyny 7 (100 mg, 0.36 mmol) dodano 51 µL bezwodnika propionowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 godzin. Po dodaniu wody (20 mL), mieszaninę zalkalizowano stęż. NH4OH i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono do otrzymania 120 mg (100%) białego ciała stałego.


Piśmiennictwo:

1. Janssen, P. J. A. and Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, 1968, pp 51-54.
2. Lednicer, D. and Mitscher, L. A., The organic chemistry of drug synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1, pp 286-311 (1977).
3. Borne, R. P., Fifer, E. K. and Waters, I. W., Conformationally restrained fentanyl analogues., 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphtyridin-2-ones., J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984) and references cited therein.
4. Suh, Y.-G., Shin, D.-Y., Cho, K.-H. and Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocycles, in press.
5. Grieco, P. A. and Fobare, W. F., Intramolecular variants of aminomethano desilylation: Reactions of in situ generated immonium ions with allylsilanes., Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
6. Larsen, S. D., Grieco, P. A. and Fobare, W. F., Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water: A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclixation process., J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
7. Omura, K. and Swern, D., Oxidation of alcohols by "activated" dimethyl sulfoxide. A preparative steric and mechanistic study., Tetrahedron, 34 1651-1660 (1978)