Świat związków chiralnych
Jeśli rozpatrzymy cząsteczkę mającą jeden atom węgla połączony z czterema różnymi podstawnikami (centrum chiralności, centrum stereogeniczne), to z geometrii układu wynika, że mogą istnieć dwa różniące się budową przestrzenną układy o takiej samej konstytucji (połączeniu atomów w molekule), czyli dwa enancjomery, pozostające w stosunku do siebie jak obiekt i jego lustrzane odbicie. Jeśli cząsteczka ma więcej niż jeden atom węgla będący centrum stereogenicznym, to możliwych jest więcej struktur przestrzennych o takiej samej konstytucji. Generalnie określa się je jako stereoizomery, wśród których można wyróżnić enancjomery i diastereoizomery. Liczba możliwych stereoizomerów to 2n, gdzie n jest liczbą chiralnych atomów węgla.
Optycznie czynne substancje mają zdolność skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego. Największą grupę takich substancji stanowią związki, które w swojej cząsteczce mają atom (bądź atomy) węgla połączone właśnie z czterema różnymi podstawnikami. Promień światła spolaryzowanego w płaszczyźnie jest sumą wektorową dwóch promieni spolaryzowanych kołowo w przeciwnych kierunkach. Każdy z tych promieni inaczej oddziałuje z luźno związanymi elektronami walencyjnymi związku. Zatem składowe promienia spolaryzowane kołowo przechodząc przez roztwór zawierający optycznie czynny związek będą inaczej z nim oddziaływały, wskutek czego płaszczyzna, w której leży wektor wypadkowy ulegnie skręceniu. Jeżeli kąt skręcenia jest zgodny z ruchem wskazówek zegara, to przed nazwa zwiazku dodajemy (+) i mówimy, że substancja jest prawoskrętna, w przeciwnym wypadku dodajemy (-), a substancję określamy jako lewoskrętną. Czynność optyczną zaobserwujemy tylko wtedy, gdy badany roztwór będzie zawierał jeden enancjomer w przewadze nad drugim; równomolowa mieszanina nie będzie skręcała płaszczyzny światła spolaryzowanego. Czyste enancjomery skręcają płaszczyznę światła o taki sam kąt co do wartości bezwzględnej, ale przeciwny co do znaku.
W jaki sposób określić konfigurację związku optycznie czynnego?
Cząsteczka alaniny ma jeden atom węgla, przy którym są cztery różne podstawniki, istnieją zatem dwa enancjomery, przedstawione w postacie wzorów rzutowych Fischera.
Zgodnie z konwencją wiązania poziome traktuje się jako wychodzące z płaszczyzny rysunku w kierunku czytelnika, zaś wiązania pionowe wchodzą pod płaszczyznę, co można przedstawić następująco.
Jednoznaczne rozróżnienie struktur I i II wymaga określenia ich konfiguracji. W tym celu należy ustalić sekwencję podstawników przy centralnym atomie węgla. Kryterium ważności jest liczba atomowa (o ważności izotopów decyduje liczba masowa) pierwiastka połączonego z asymetrycznym atomem węgla - im większa, tym ważniejszy jest podstawnik. W rozpatrywanej cząsteczce są to N, C, C, H. Najważniejszym podstawnikiem jest grupa -NH2, ponieważ azot ma największą liczbę atomową, a najmniej ważnym podstawnikiem jest wodór. W celu ustalenia kolejności podstawników -COOH i -CH3 należy przyjrzeć się atomom, z którymi połączone są podkreślone atomy węgla i ponownie zastosować kryterium liczby atomowej. Po tej operacji możemy już uszeregować podstawniki od najważniejszego do najmniej ważnego: -NH2, -COOH, -CH3, -H. Kolejną czynnością jest takie ustawienie cząsteczki, aby patrzeć na najlżejszy podstawnik przez atom węgla (modelem tego jest odwrócony na wietrze parasol), czyli trzy pierwsze podstawniki są skierowane do patrzącego, a atomu wodoru (czyli najlżejszego podstawnika) nie widać. Moim zdaniem najlepiej jest ustawić cząsteczkę w przedstawiony poniżej sposób.
Po odpowiednim ustawieniu pozostaje już tylko określenie kierunku zmniejszania się ważności podstawników. Jeśli jest on zgodna z ruchem wskazówek zegara, to mówimy o konfiguracji R (łac. rectus = prawy), jeśli jest przeciwna, to mówimy wówczas o konfiguracji S (łac. sinister = lewy). Ponieważ wzięliśmy pod uwagę masy atomów, to określona w ten sposób konfiguracja jest bezwzględna.
Jeśli wykonamy tę czynność dla przedstawionych cząsteczek alaniny, to określimy konfiguracje I jako R i II - jako S. Prawidłowa nazwa dla struktury I to: (R)-alanina, a II - (S)-alanina. Jeśli dodatkowo w nazwie chcemy wskazać na kierunek skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego to zapis będzie wyglądał następująco: (R)-(-)-alanina i (S)-(+)-alanina. Jak widać kierunek zmniejszania się ważności podstawników nie jest (i nie musi być) zgodny z kierunkiem skręcania płaszczyzny światła spolaryzowanego.
Nomenklatura cukrów i aminokwasów często jednak, ze względów praktycznych, posługuje się konfiguracjami względnymi, które określa się przez porównanie rozpatrywanej cząsteczki do budowy aldehydu D-(+)-glicerynowego.
Aby móc porównać daną cząsteczkę do przedstawionej powyżej należy ją przedstawić w projekcji Fischera. Najdłuższy łańcuch ustawiamy pionowo, a pierwszy atom węgla znajduje się na górze. Dla powyższego aldehydu rozpatrujemy konfigurację przy atomie węgla C2. Grupa -OH jest po prawej stronie, mamy zatem konfigurację D (konfiguracja naturalnych cukrów prostych), gdyby grupa ta była po stronie lewej, to mielibyśmy konfigurację L (konfiguracja naturalnych aminokwasów - struktura II).
Po opisie chiralności cząsteczek przejdźmy do opisu reakcji z ich udziałem. Reakcję nazywamy selektywną jeśli z kilku możliwych produktów w większości powstaje jeden. Gdy w wyniku reakcji powstaje nowe centrum stereogeniczne, to może mieć ono zarówno konfigurację R, jak i S. Jeżeli w reakcji tworzą się enancjomery mówimy o enancjoselektywności, gdy powstają diastereoizomery, to o diastereoselektywności. Wzajemne proporcje stereoizomerów wyrażane są przez skrót ee (nadmiar enancjomeryczny) lub de (nadmiar diastereoizomeryczny). Nadmiar jest ilorazem różnicy ilości obu form przez ich sumę. Oznaczmy zatem powstałe enancjomery jako A i B, a ich ułamki molowe jako xA i xB, przy czym xA > xB. Wówczas nadmiar enancjomeryczny, często wyrażany w procentach, w przypadku, gdy produktami są enancjomery będzie wyrażony następująco:
ee%=(xA-xB)/(xA+xB)·100%
Jak ważna jest czystość chiralna?
Chiralność jest cechą wielu istotnych związków naturalnych. Chiralne są cząsteczki DNA, enzymów, feromonów, hormonów itd. Enancjomery limonenu mają np. różne zapachy. (R)-limonen odpowiada za zapach pomarańczy, zaś (S)-limonen cytryn.
Związki zawierające chiralny atom węgla mogą w sposób specyficzny reagować lub oddziaływać z innymi substancjami optycznie czynnymi (takimi są np. enzymy w żywych organizmach). W przypadku leków może okazać się, że tylko jeden enancjomer wykazuje właściwosci lecznicze, inny zaś w najlepszym wypadku może być dla organizmu balastem, w najgorszym trucizną lub substancją teratogenną - powodującą wady wrodzone u dzieci. Przykładem leku będącego mieszaniną enancjomerów był talidomid. Enancjomer R ma działanie uspokajające, ale enancjomer S wykazuje działanie teratogenne i to właśnie jego należy obwinić za niedorozwój kończyn u dzieci, których matki stosowały talidomid w czasie ciąży jako lek uspokajający.
Ważne jest zatem, aby leki i inne środki biologicznie czynne, które są wytwarzane przez człowieka były związkami optycznie czystymi, a nie mieszaniną enancjomerów. Ich synteza powinna być prowadzona w taki sposób, aby otrzymywać żądany enancjomer w znacznym nadmiarze (ok. 90% ee), co pozwala obniżyć koszty wytwarzania i uniknąć żmudnego rozdzielania, nie mówiąc już o tym, że przyjmując taki lek nie obciążamy niepotrzebnie naszego organizmu. I właśnie taki sposób prowadzenia syntezy zaproponowali chemicy wyróżnieni w 2001 r. Nagrodą Nobla.
Chiralny katalizator
Aby w reakcji powstało centrum stereogeniczne, musi być wprowadzony czynnik, który będzie je indukował. W klasycznym podejściu do syntezy organicznej czynnikiem generującym konfigurację na nowym centrum stereogenicznym był substrat o określonej budowie przestrzennej (aby uzyskiwać wysoką wartość de% wprowadzano do molekuł tzw. pomocniki chiralne, które blokowały dostęp do reagującego fragmentu od jednej ze stron), a stosowane katalizatory, choć wpływały na selektywność reakcji, były związkami achiralnymi.
Postępowanie zaproponowane przez laureatów ostatniej Nagrody Nobla zmienia sposób myślenia o syntezie związków optycznie czynnych. Nośnikiem informacji o konfiguracji i wzajemnej proporcji obu enancjomerów staje się katalizator, czyli substancja, która używana jest w reakcji w niewielkiej ilości (np. w reakcjach redukcji na 100 moli substancji używa się 0,5 mola katalizatora - inaczej mówiąc 0,5% molowego). Według tej koncepcji katalizator musi być związkiem chiralnym i optycznie czystym. Katalizatory używane do reakcji redukcji to kompleksy jonów metali przejściowych (np. Rh, Ru) z chiralnymi ligandami organicznymi. Istotny jest również fakt, że jest to kataliza homogeniczna - omawiane katalizatory są rozpuszczalne w typowych rozpuszczalnikach organicznych, a więc nie tworzą odrębnej fazy. Poniżej przedstawione są przykładowe chiralne ligandy, obecne w takich katalizatorach.
Mechanizm reakcji katalitycznej redukcji opiera się na reakcjach tworzenia wiązań kompleksowych przez jon metalu z wolnymi parami elektronowymi atomów tlenu, azotu lub wiązaniami substratów, na skutek czego addycja wodoru do substratu może zachodzić od jednej ze stron znacznie łatwiej niż od drugiej, co pozwala uzyskiwać wysokie nadmiary enancjomeryczne.
Synteza asymetryczna w praktyce
Pierwszym przemysłowym procesem katalitycznego wodorowania przeprowadzonym według tej nowej koncepcji była synteza związku o nazwie L-DOPA (leku stosowanego w leczeniu choroby Parkinsona), opracowana przez Knowlesa i jego współpracowników. Związek otrzymany w reakcji katalitycznego uwodornienia był prawie czystym enancjomerem S. Schemat reakcji jest następujący (COD to cyklookta-1,5-dien):
Tą samą metodą - przez enancjoselektywne uwodornienie otrzymano (S)-fenyloalaninę, używaną do produkcji aspartamu:
Z kolei Noyori, używając kompleksu (S)-BINAP-Ru(OCOCH3)2 przeprowadził pomyślnie reakcję redukcji, której produktem był (S)-naproksen - lek o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Wydajność reakcji wynosiła 92%, zaś nadmiar enancjomeryczny (ee) wynosił 97%. Poniższy schemat ilustruje ten proces.
Warto wspomnieć, że kompleksy rutenu z BINAP-em są katalizatorami także w reakcjach asymetrycznej redukcji ketonów (redukowane jest wiązanie C=O) do alkoholi.
Prace Sharplessa dotyczą z kolei reakcji utleniania zwiazków organicznych. Również w nich występuje etap kompleksowania chiralnych ligandów przez jon metalu przejściowego (Os). Sharpless użył jako ligandu pochodnej chininy. Niżej przedstawiono jedną z takich katalitycznych reakcji utleniania. W procesie tym użyto niewielkiej ilości tlenku osmu(VIII) jako czynnika kompleksującego, niewielkiej ilości pochodnej chininy jako ligandu (0,13 mola na 1 mol substratu) i nadmiaru N-tlenku-4-metylomorfoliny (NMO). Reakcję prowadzono w mieszaninie aceton-woda, w temperaturze 0C, przez 15 godzin. Produkt uzyskano z 89% wydajnością.
Podsumowując, asymetryczne reakcje utleniania i redukcji prowadzone wobec optycznie czynnych katalizatorów pozwalają otrzymać określony enancjomer związku z wysoką wydajnością i czystością optyczną. Metoda ta pozwala zredukować koszty wytwarzania związków wykazujących czynność optyczną, co ma to istotne znaczenie szczególnie w syntezie związków biologicznie czynnych, jakimi niewątpliwie są leki i środki ochrony roślin.
