Dążenia uniwersalistyczne cesarzy rzymskich doprowadziły do konfliktu z papiestwem, który nazywany jest często „sporem o inwestyturę”, a toczył się w XI i XII wieku.
W wyniku zeświecczenia Kościoła, co było m.in. skutkiem prawa władzy świeckiej do nadawania inwestytury, czyli obsadzania stanowisk kościelnych (biskupów, opatów), Kościół przeżywał kryzys (nie przestrzegano celibatu– nikolaizm, szerzyła się praktyka kupowania i sprzedawania godności kościelnych – symonia). Warunkiem przeprowadzenia reformy było uwolnienie Kościoła od zwierzchności władzy świeckiej.
Reformę Kościoła zapoczątkował papież Mikołaj II, który w 1059 roku ustalił nowy sposób wyboru papieży poprzez konklawe w gronie kardynałów. Okres najsilniejszego natężenia konfliktu pomiędzy cesarstwem a papiestwem to pontyfikat Grzegorza VII (1073-1085), w czasie którego doszło do gwałtownego sporu pomiędzy papieżem a cesarzem Henrykiem IV. Konflikt o inwestyturę zakończył się w 1122 roku, kiedy papież Kalikst II i Henryk V zawarli umowę, zwaną konkordatem wormackim. Na mocy tego aktu cesarz zrzekł się inwestytury urzędników duchownych, ale zachował prawo nadawania lenna tymże osobom.
Konkordat wormacki zakończył spór o inwestyturę, ale nie zakończył walki cesarstwa z papiestwem. Kolejni cesarze rzymscy (Fryderyk I Barbarossa, Otton IV) usiłowali podporządkować sobie papiestwo. Ich starania zakończyły się jednak niepowodzeniem. Za pontyfikatu papieża Innocentego III (1198-1216) papiestwo stanęło u szczytu potęgi.
Miniatura przedstawiająca cesarza Fryderyka I Barbarossę